ESMO: Neue Erst­linien-Stan­dard­thera­pie beim metasta­sierten, HER2-posi­ti­ven Brust­krebs

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Überlebensvorteil bei dualer Antkörper-Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab

Bereits 2011 zeichnete sich in der CLEOPATRA Phase-III-Studie ein Vorteil für Frauen mit metastasiertem, HER2-positivem Brustkrebs ab, wenn sie als Erstlinienbehandlung nicht nur mit Chemotherapie plus Trastuzumab, sondern mit Chemotherapie, Trastuzumab (Handelsname Herceptin®) und Pertuzumab (Handelsname Perjeta®) behandelt werden. So konnte schon damals gezeigt werden, dass das krankheitsfreie Überleben signifikant länger ist, wenn beide Antikörper kombiniert werden. Beim diesjährigen Kongress der ESMO (European Society for Medical Oncology) in Madrid wurde nun berichtet, dass die behandelten Frauen nicht nur eine längere krankheitsfreie Zeit haben, sie leben auch insgesamt länger. Im Durchschnitt verlängerte sich das Leben der mit der Kombinationstherapie behandelten Frauen um mehr als 15 Monate. Mamma Mia! sprach mit Prof. Dr. Andreas Schneeweiss vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen über diese positiven Studienergebnisse.

Mamma Mia!: Herr Prof. Schneeweiss, können Sie uns kurz erläutern, was bei der CLEOPATRA-Studie genau untersucht wurde?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Die CLEOPATRA-Studie (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) ist eine internationale Phase-III-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Pertuzumab in Kombination mit der aktuellen Standardtherapie Trastuzumab (Herceptin®) plus Docetaxel bei Patientinnen mit HER2-positivem, metastasiertem Mammakarzinom, die für ihre metastasierte Erkrankung noch keine Chemotherapie oder Trastuzumab erhalten haben. Die Hälfte der Studienteilnehmerinnen erhielt Pertuzumab, die andere Hälfte ein Placebo.

Mamma Mia!: Wie erklären Sie sich die verbesserte Wirksamkeit bei der Kombination beider Antikörper?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Trotz der guten Wirksamkeit der Trastuzumab-basierten Therapien schreitet die Erkrankung im metastasierten Stadium bei etwa jeder zweiten Patientin innerhalb eines Jahres fort. Trastuzumab vermindert durch Bindung an einen bestimmten Abschnitt der Oberfläche des HER2-Rezeptors die Signalübermittlung, aber blockiert diese nicht komplett. Pertuzumab setzt an einem anderen Abschnitt der Oberfläche des HER2-Rezeptors an, der so genannten Dimerisierungsdomäne (Pertuzumab = Dimerisierungs-Inhibitor). Das ist der Teil, an dem sich die HER2-Rezeptoren mit sich selbst und anderen HER-Rezeptoren verbinden können (= Dimerisierung), wodurch ein Signal ins Zellinnere geleitet wird. Dieses Signal verstärkt die Bösartigkeit der Zelle, indem Zellwachstum, Zellteilung und Metastasierung gefördert werden und der Grad der Entartung steigt. Insbesondere die HER2:HER3-Dimere scheinen in diesem Prozess eine zentrale Rolle zu spielen. Pertuzumab verhindert diese so genannte Dimerisierung. Dadurch wirkt Pertuzumab komplementär, also ergänzend zu Trastuzumab und verstärkt die Wirkung entscheidend.

Mamma Mia!: Wenn die Kombination beider Wirkstoffe im metastasierten Stadium so gut wirkt, wäre dann nicht auch denkbar, dass Frauen in der primären Brustkrebstherapie auch schon davon profitieren?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Das wird zurzeit in der so genannten APHINITY-Studie untersucht. Wir wissen zumindest aus der NeoSphere-Studie, dass Frauen mit einer frühen, HER2-positiven Brustkrebserkrankung, die neoadjuvant, also vor der Operation mit beiden Wirkstoffen behandelt werden, ebenfalls davon profitierten. So kam es bei der Gruppe der Frauen, die beide Antikörper plus Chemotherapie erhielten, häufiger zu einer pathologischen Komplettremission (das heißt, dass der Tumor pathologisch nicht mehr nachweisbar ist) als in der anderen Gruppe. Das Erreichen einer solchen pathologischen Komplettremission ist beim HER2-positiven Brustkrebs mit einer hohen Heilungsrate verbunden.

Mamma Mia!: Was bedeutet es für Patientinnen, wenn sie gleich mit zwei Antikörpern auf einmal behandelt werden? Sind dann nicht auch die Nebenwirkungen stärker?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Es gibt hauptsächlich zwei Nebenwirkungen, die verstärkt auftreten. Diese sind Durchfälle und Fieber während des Abfalls der weißen Blutkörperchen, allerdings nur während der parallelen Gabe der Chemotherapie, also des Docetaxels. Nach dem Absetzen von Docetaxel hatte die Gruppe der Frauen, die beide Antikörper bekamen, nicht mehr Nebenwirkungen als die Frauen, die nur Trastuzumab erhielten. Die meisten Nebenwirkungen kommen ohnehin von der zeitgleich verabreichten Chemotherapie, die ja bei beiden Gruppen identisch war.

Mamma Mia!: Wann schätzen Sie werden Daten für die primäre Brustkrebstherapie vorliegen?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Das ist unklar, weil sich die Prognose von Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs durch die moderne medikamentöse Behandlung stark verbessert hat und Rückfälle immer seltener auftreten. Eine Auswertung einer adjuvanten Studie ist aber erst nach dem Eintreten einer bestimmten Anzahl von Rückfällen möglich. Wir rechnen mit ersten Ergebnissen aus der APHINITY-Studie im Jahr 2016, aber es kann auch noch länger dauern. Pertuzumab ist allerdings wegen der sehr vielversprechenden Daten aus der oben erwähnten NeoSphere-Studie und der in der TRYPHAENA-Studie nachgewiesenen kardialen Sicherheit schon in den USA durch die FDA (Food and Drug Administration) zur neoadjuvanten Therapie bei Frauen mit primärem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen.

Mamma Mia!: Wie kommt es, dass eine Zulassung für die neoadjuvante Therapie in Deutschland so viel später kommt als in Amerika? Die FDA hat doch den Ruf einer seriösen, gewissenhaften Behörde. Müssen wir in Deutschland tatsächlich immer eigene Studiendaten abwarten?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: In diesem Fall wird zum ersten Mal ein ganz neuer Weg beschritten. Relevant für die (vorläufige) Zulassung war lediglich die signifikante Verbesserung der Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR Rate) und nicht der eigentliche Endpunkt, das Überleben. Die Assoziation zwischen pathologischer Komplettremission und Überleben ist nicht ganz klar. Es ist zurzeit nicht bekannt, wie stark die pCR Rate gesteigert werden muss, um sich auch in ein besseres Überleben zu übertragen. Daher ist die europäische Zulassungsbehörde EMA hier einfach noch etwas zurückhaltend. Auch die FDA hat nur eine vorläufige Zulassung ausgesprochen. Die endgültige Zulassung wird nur erfolgen, wenn die APHINITY-Studie positiv ausfällt.


SchneeweissProf. Dr. med. Andreas Schneeweiss
Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen
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