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Dick­darm­krebs­erkran­kungen mit Poly­posis

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Die Polyposis-Syndrome (FAP, AFAP, MAP, …)

Erbliche Polypen-Erkrankungen des Magendarmtraktes können in jeder Altersgruppe auftreten und zeigen eine mitunter ausgeprägte Variabilität des Krankheitsverlaufs – auch innerhalb einer Familie.

Bedeutung einer frühen und korrekten Diagnose

Die Erkennung und korrekte Diagnose hat große Bedeutung, da die meisten Formen einerseits durch ein hohes Lebenszeitrisiko für früh auftretende Krebsformen innerhalb und außerhalb des Magendarmtraktes sowie ein hohes Wiederholungsrisiko bei erstgradig verwandten Familienangehörigen gekennzeichnet sind, andererseits mit der regelmäßigen Vorsorge (insbesondere Darmspiegelung) und Entfernung der Polypen aber ein wirksames Instrument zur Krebsvorbeugung verfügbar ist. Da es sich um seltene Erkrankungen handelt, sollten spezialisierte interdisziplinäre Zentren (siehe Anhang) in die Diagnostik, die Koordination der Früherkennung und die Behandlung eingebunden werden.

Kasten 1

Hereditäre gastrointestinale Polyposis-Syndrome

Krank­heit | Gen(e) | Häufig­keit | Erb­gang | Polypen­zahl | Polypen-Typ | Lebens­zeit­risiko für Darm­krebs* | Weitere Symptome | Bemerkungen

Klassische Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) | APC | 1:10.000 | AD | 100 bis > 5000 | Adenome | 100 % | Desmoide, Osteome, CHPRE, Epidermoid­zysten, Hepato­blastom, Medullo­blastom | die Mutations­detektions­rate steigt mit zunehmender Schwere der Erkrankung

Attenuierte FAP (AFAP) | APC< 1:10.000 | AD | 10 bis 100 | Adenome | 80 bis 100 % | selten | fließende Übergänge zur klassischen FAP

MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) | MUTYH | < 1:10.000 | AR | 20 bis hunderte | Adenome80 bis 100 %mäßig erhöhtes Risiko für Tumoren außerhalb des Magendarmtraktes | aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs geringes Erkrankungs­risiko bei Kindern einer erkrankten Person

Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) | STK111:150.000AD< 20Peutz-Jeghers-Polypen40 %Pigment­flecken der Lippen und Wangen­schleim­haut, Ovarial­tumore (SCTAT), Brustkrebs | Pigmentierungen verblassen häufig im Laufe des Lebens; oft bestehen auch Dickdarm-Adenome

Familiäre Juvenile Polyposis (FJP)SMAD4, BMPR1A | 1:16.000 bis 1:100.000AD~ 5 bis hundertejuvenile Polypen20 bis 70 %erhöhtes Risiko für Magen­polypen, Magen­krebs und Gefäß­miss­bildung (Morbus Osler) | zum Teil schwierige Diagnose des Polypen­typs, im Zweifel Referenz­pathologe

Cowden-Syndrom (CS)PTEN1:200.000 | ADmehrere bis viele | verschiedene | gering | spezifische Haut­tumoren, Brust­krebs, Gebär­mutter-Schleim­haut­krebs, Schild­drüsen­krebs | Dickdarm­polypen treten meist erst spät auf und stellen kein Leit­symptom dar

* unbehandelt; AD = autosomal-dominanter Erbgang; AR = autosomal-rezessiver Erbgang

Was ist eine Polyposis coli?

Ein Polyp ist eine gutartige Gewebeneubildung der Schleimhaut, die je nach Polypentyp und -zahl ein unterschiedlich hohes Entartungspotenzial hat. Das Auftreten einzelner Dickdarm-Polypen ist ein häufiges und altersabhängiges Phänomen. Von einer Polypen-Erkrankung des Dickdarms (Polyposis coli) spricht man bei gleichzeitiger Bildung zahlreicher Polypen. Die zur Diagnose einer Polyposis notwendige Mindestzahl von Polypen ist nicht klar definiert und hängt von der Häufigkeit des Polypentyps in der Allgemeinbevölkerung, der Lokalisation der Polypen und dem Lebensalter ab.

Es gibt viele verschiedene Formen einer Polyposis (siehe Kasten 1), die meisten gehen auch mit einer Polypenbildung im oberen Magendarmtrakt einher. Zur exakten Diagnose ist neben der Zahl und Verteilung der Polypen vor allem der Polypentyp (zum Beispiel Adenom, juveniler Polyp, hyperplastischer Polyp) entscheidend. Dieser feingewebliche (histologische) Befund wird vom Pathologen durch die mikroskopische Untersuchung der Polypen erhoben. Zur Erstdiagnose einer Polyposis in einer Familie ist somit in der Regel eine Dickdarmspiegelung (Koloskopie) und eine feingewebliche Untersuchung mehrerer abgetragener Polypen notwendig.

Erhöhtes Krebsrisiko und Vorsorge

Viele Polyposis-Syndrome gehen unbehandelt mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Dickdarmkrebs einher (Kasten 1); bei einigen Formen findet sich auch ein erhöhtes Risiko für gut- und bösartige Tumoren außerhalb des Dickdarms. Durch eine frühzeitige Identifizierung von Risikopersonen und den Beginn von Vorsorgeuntersuchungen lässt sich das Auftreten von Krebs aber häufig wirkungsvoll verhindern und die Prognose der Erkrankung damit entscheidend verbessern. Für die häufigeren Polyposis-Syndrome wurden deshalb spezifische Früherkennungsprogramme etabliert (siehe Früherkennung/Vorsorge).

Genetische Grundlagen/Erbgang

Bei den erblichen Polyposis-Formen handelt es sich um seltene Erkrankungen, die auf genetischen Veränderungen (Mutationen) in einzelnen Erbanlagen (Genen) beruhen und mit einem hohen Erkrankungsrisiko bei nahen Verwandten einhergehen können. Bis auf die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) folgen alle häufigeren Polyposis-Syndrome dem autosomal-dominanten Erbgang. Dies bedeutet, dass die Kinder einer erkrankten Person ein 50-prozentiges Risiko haben, die zugrunde liegende Mutation ebenfalls zu besitzen und dann im Laufe des Lebens zu erkranken (Abbildung 1). Oft sind deshalb bei autosomal-dominanten Erkrankungen mehrere Familienmitglieder betroffen.

Abbildung 1

Polyposis mit autosomal-dominantem Erbgang

Polyposis-mit-autosomal-dominantem-Erbgang
Typisch ist das Vorkommen von Betroffenen in mehreren Generationen der Familie. Die mit einem Pfeil markierten Personen haben ein 50-prozentiges Erkrankungsrisiko (Risikopersonen).
Ausgefüllte Symbole bedeuten eine Erkrankung, Angaben mit „J“ bedeuten das Erkrankungsalter.

Genetische Diagnostik

Mittels der molekulargenetischen Diagnostik wird nach der Mutation gesucht, die einer Polyposis-Erkrankung ursächlich zugrunde liegt. Die Mutationssuche muss hierbei in einer Familie immer zuerst bei einer sicher erkrankten Person erfolgen. Dazu ist eine Blutabnahme nötig; aus dem Blut wird dann die Erbsubstanz (DNA) isoliert und das entsprechende Gen gezielt untersucht.

Die genetische Diagnostik kann aus mehreren Gründen sinnvoll sein: a) bei unklaren klinischen Befunden kann sie bei der Einordnung der Polyposis-Form helfen beziehungsweise eine Verdachtsdiagnose genetisch bestätigen; b) durch Klärung des Erbgangs kann das Erkrankungsrisiko bei verwandten Angehörigen der erkrankten Person angegeben werden; c) der Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation bei der erkrankten Person ermöglicht die vorhersagende (prädiktive) Testung (noch) gesunder Risikopersonen auf die in der Familie identifizierte Mutation. Hiermit kann eine Anlageträgerschaft frühzeitig und sicher nachgewiesen beziehungsweise ausgeschlossen werden. Kann die Mutation bei einer Risikoperson ausgeschlossen werden, hat diese Person kein erhöhtes Erkrankungsrisiko; sie ist damit psychisch entlastet und braucht nicht mehr an dem intensiven Vorsorgeprogramm teilzunehmen.

Humangenetische Beratung

Patienten mit Verdacht auf ein erbliches Polyposis-Syndrom oder einer genetisch bestätigten Polyposis und ihren Familien soll eine humangenetische Beratung angeboten werden, damit sie sich ausführlich über das Krankheitsbild, dessen genetische Grundlagen, das Wiederholungsrisiko bei anderen Familienangehörigen und die Aussagekraft der genetischen Untersuchungen informieren können. Eine prädiktive Testung soll nach dem deutschen Gendiagnostikgesetz (GenDG) immer im Rahmen einer humangenetischen Beratung durchgeführt werden. Es handelt sich hierbei um eine reguläre kassenärztliche Leistung. Die Adressen wohnortnaher Beratungsstellen finden sich zum Beispiel im Internet auf den Seiten der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik e.V.: www.gfhev.de/de/beratungsstellen/beratungsstellen.php.

Klassische Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)

dickdarmpolypen-krebsDie Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) ist die häufigste Dickdarm-Polyposis. Sie wird zum Teil auch als (familiäre) Polyposis coli, multiple Adenomatosis oder familiäre Adenomatosis coli bezeichnet. Die klassische (typische) Verlaufsform ist durch das frühe Auftreten Hunderter, teilweise Tausender adenomatöser Polypen im Dickdarm gekennzeichnet (Abbildung 2).

Das Adenomwachstum beginnt im Teenager-Alter und geht häufig nicht mit Beschwerden einher; erste Symptome – insbesondere Blut- und Schleimbeimengungen im Stuhl – treten in der Regel im dritten Lebensjahrzehnt auf. Unbehandelt wird einer oder auch mehrere dieser Polypen in einer nicht genau vorherzusehenden Zeit in eine Krebsgeschwulst übergehen.

Das frühzeitige Erkennen und Behandeln dieser Polypen mittels Vorsorge-Koloskopien ist deshalb entscheidend (siehe Früherkennung/Vorsorge). Bei einer sehr großen Anzahl von Polypen, wenn entartete Polypen vorliegen oder die Verhältnisse im Dickdarm aus anderen Gründen für den Untersucher unübersichtlich werden, wird in aller Regel der Dickdarm operativ entfernt (Kolektomie) (siehe Operationen). Eine regelmäßige Spiegelung des verbliebenen Darmstücks ist als Vorsorgeuntersuchung lebenslang nötig.

Abbildung 3

FAP-typische Veränderungen außerhalb des Dickdarms

Gutartige Drüsenkörperzysten des Magens (Abbildung 3) finden sich bei über 50 Prozent der Patienten. Magenkrebs tritt aber nur sehr selten auf, so dass eine vorbeugende Magenoperation nicht notwendig ist. Adenome des Zwölffingerdarms (Duodenums) werden bei bis zu 90 Prozent der Patienten beobachtet und gehen mit einem nennenswerten Krebsrisiko einher (Lebenszeitrisiko etwa 5 Prozent); regelmäßige Spiegelungen des Magens und des Zwölffingerdarms sind deshalb lebenslang notwendig.

Tumoren außerhalb des Magendarmtraktes (Abbildung 3) umfassen gutartige Veränderungen wie Knochengeschwulste (Osteome) – vor allem im Bereich des Kiefers, Zahnfehlstellungen, Grützbeutel der Haut (Epidermoidzysten) und Bindegewebstumoren der Haut (Fibrome). Darüber hinaus können im Bauchraum Bindegewebstumoren (Desmoide) auftreten, die unter Umständen sehr groß werden und manchmal schwer zu behandeln sind. Selten können im Kleinkindesalter bösartige Tumoren der Leber (Hepatoblastome, etwa 1%), im Kindes- und Jugendalter bösartige Tumoren des Gehirns (Medulloblastome, unter 1%) oder – bevorzugt bei Frauen im jungen Erwachsenenalter – Schilddrüsenkarzinome (etwa 1-2%) auftreten. Bei einem großen Teil der Patienten bestehen harmlose angeborene bräunliche Pigmentflecken der Netzhaut (CHRPE), die das Sehvermögen nicht beeinträchtigen. Die Begriffe Gardner-Syndrom oder Turcot-Syndrom bezeichnen verschiedene Verlaufsformen der FAP und keine eigenständigen Krankheitsbilder.

In etwa 80 Prozent der Familien lässt sich eine ursächliche Mutation im Tumorsuppressor-Gen APC auf Chromosom 5 nachweisen. Bei einem Teil der Patienten handelt es sich um eine Neumutation, das heißt, die Mutation wurde nicht von einem Elternteil geerbt, sondern ist bei dem Patienten neu entstanden.

Attenuierte FAP (AFAP)

Mildere Verläufe der FAP werden meist als attenuierte FAP (AFAP) bezeichnet, unbehandelt ist das Risiko für Dickdarmkrebs aber auch hier sehr hoch. Diagnostische Kriterien sind eine geringere Polypenzahl (<100) und ein um etwa 15 Jahre späteres Manifestationsalter für Polypen und Dickdarmkrebs verglichen mit der klassischen FAP. Es handelt sich insgesamt um eine schlecht definierte und klinisch sowie genetisch heterogene Patientengruppe; nur bei 20 bis 30 Prozent der Familien findet sich eine Mutation im APC-Gen, bei weiteren 15 bis 20 Prozent Mutationen im MUTYH-Gen (siehe unten). Bestehen nur sehr wenige Dickdarm-Adenome, muss differentialdiagnostisch insbesondere an HNPCC gedacht werden. Bei sehr milden Formen können eine regelmäßige Abtragung der Polypen und/oder eine medikamentöse Behandlung mit Cyclooxygenase-Hemmern (Sulindac) ausreichend sein.

MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP)

Die MAP ist ebenfalls eine adenomatöse Polyposis. Sie wird allerdings durch Mutationen im MUTYH-Gen auf Chromosom 1 hervorgerufen. Die MAP ist die wichtigste Differentialdiagnose der APC-assoziierten FAP. Der Krankheitsverlauf ähnelt dem der attenuierten FAP: Meist treten zwischen 20 und einigen hundert Adenomen auf, das mittlere Diagnosealter beträgt 45 Jahre. Das Risiko für Darmkrebs ist ebenfalls sehr hoch, unbehandelt tritt der Darmkrebs meistens im vierten bis siebten Lebensjahrzehnt auf. Polypen im Duodenum werden seltener als bei der FAP beobachtet, das Risiko für Duodenalkrebs (Zwölffingerdarmkrebs) ist aber mit der FAP vergleichbar. Daneben besteht ein leicht erhöhtes Risiko für bösartige Erkrankungen außerhalb des Magendarmtraktes, ohne dass hier ein bestimmter Tumortyp dominiert.

Die MAP folgt im Gegensatz zu den anderen Polyposisformen einem autosomal-rezessiven Erbgang (Abbildung 4). Dies bedeutet, dass Geschwister einer betroffenen Person ein hohes (25-prozentiges), Kinder und Eltern eines Betroffenen aber nur ein geringes (0,5- bis 1-prozentiges) Erkrankungsrisiko haben. Die MAP tritt deshalb in den meisten Familien nur als Einzelfall auf und wird dadurch oft erst im symptomatischen Stadium diagnostiziert.

Abbildung 4

Autosomal-rezessiver Erbgang bei der MAP

Autosomal-rezessiver-Erbgang-bei-der-MAP
Typisch ist das Vorkommen von Betroffenen in nur einer Geschwisterschaft der Familie.
Ausgefüllte Symbole bedeuten eine Erkrankung, mit Punkt markierte Symbole bedeuten „gesunde heterozygote Anlageträger“, Angaben mit „J“ bedeuten das Erkrankungsalter.

Bei Betroffenen lassen sich zwei Mutationen im MUTYH-Gen nachweisen (homozygote Anlageträger); die Eltern und Kinder tragen in der Regel nur eine Mutation (heterozygote Anlageträger) und erkranken nicht an einer MAP, sie haben aber möglicherweise ein leicht erhöhtes Risiko für Darmkrebs. Aufgrund der Ähnlichkeit des Krankheitsverlaufs zur AFAP kann die Diagnose MAP nur molekulargenetisch gestellt werden. Die Vorsorgeuntersuchungen und therapeutischen Optionen entsprechen denen der AFAP.

Seltenere erbliche Polyposis-Formen

Neben der adenomätosen Polyposis lassen sich noch mehrere Polyposisformen voneinander abgrenzen, bei denen hamartomatöse Polypen dominieren. Das durch Mutationen im STK11-Gen verursachte Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist durch die charakteristische Kombination von im Kleinkindesalter auftretenden Pigmentflecken im Bereich der Lippen und Wangenschleimhaut sowie Peutz-Jeghers-Polypen – bevorzugt im Dünndarm – gekennzeichnet. Zu den Komplikationen im Kindesalter zählen der akute Darmverschluss (Ileus) und chronische Darmblutungen. Das PJS disponiert neben dem Darmkrebs zu einem breiten Spektrum gut- und bösartiger Tumoren, insbesondere der Brust, der Bauchspeicheldrüse und der Eierstöcke.

Bei der durch Mutationen im SMAD4- oder BMPR1A-Gen bedingten Familiären Juvenilen Polyposis (FJP) treten juvenile Polypen auf. Sie kann im Kindesalter zu einer chronischen Magendarmblutung mit Entwicklungsverzögerung führen. Im späteren Lebensalter besteht ein erhöhtes Darmkrebsrisiko, bei SMAD4-Mutationsträgern darüber hinaus ein erhöhtes Risiko für Magenkrebs und bestimmte Gefäßfehlbildungen (Morbus Osler). Die korrekte feingewebliche Diagnose juveniler Polypen kann schwierig sein. Die Abgrenzung zum Cowden-Syndrom und zum vermutlich nicht erblichen Cronkhite-Canada-Syndrom ist meist nicht über den Polypentyp möglich, sondern erfolgt über das Tumorspektrum und die Molekulargenetik. Die hyperplastische Polyposis und die gemischte Polyposis sind nur ungenügend definierte und charakterisierte Krankheitsbilder, die bisher genetisch nicht aufgeklärt wurden und deshalb derzeit auch nicht molekulargenetisch abgeklärt werden können.


Stefan AretzPD Dr. med. Stefan Aretz
Leiter der Arbeitsgruppe „Erbliche Polyposis-Syndrome“
Institut für Humangenetik
Biomedizinisches Zentrum (BMZ)
Universitätsklinikum Bonn

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