zurück zur Übersicht

Heredi­täre kolo­rektale Karzi­nome – stadien- und risiko­gerechte Be­hand­lung aus inter­nis­tischer Sicht

  • -

In diesem Kapitel möchten wir zunächst die Grundsätze der Therapie kolorektaler Karzinome (KRK) in Abhängigkeit vom Tumorstadium darstellen. Nachfolgend werden wir die Besonderheiten erblicher kolorektaler Karzinome bezüglich des natürlichen Verlaufes und der Besonderheiten der Therapie aufzeigen.

Grundsätze der stadiengerechten Therapie von Dickdarmkrebs­erkrankungen

Tabelle 1: TNM-Klassifikation kolorektaler Karzinome
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis sog. Carcinoma in situ: Sehr frühe Form von Krebs, Krebszellen sind nur in den oberen Schichten der Darmschleimhaut zu finden
T1 Tumor beschränkt sich auf die Darmschleimhaut
T2 Zusätzlich zur Darmschleimhaut ist auch die Muskulatur der Darmwand befallen
T3 Tumor ist in alle Schichten der Darmwand eingewachsen
T4 Tumor hat sich in benachbartes Gewebe oder benachbarte Organe ausgebreitet und/oder hat das die Bauchorgane umkleidende Bauchfell durchdrungen
T4a Tumor hat das die Bauchorgane umkleidende Bauchfell durchdrungen
T4b Tumor hat sich in benachbartes Gewebe oder benachbarte Organe ausgebreitet
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
pN0 Regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung üblicherweise von 12 oder mehr Lymphknoten ohne Befund
N1 Metastase(n) in 1–3 regionären Lymphknoten
N1a Metastase in 1 regionären Lymphknoten
N1b Metastasen in 2–3 regionären Lymphknoten
N1c Tumorknötchen bzw. Satellit(en) im Fettgewebe der Subserosa oder im nicht-peritonealisierten perikolischen/perirektalen Fettgewebe (in allen Schichten der Darmwand) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen
pN1c Wenn ein solches Tumorknötchen vom Pathologen als vollständig durch Tumor ersetzter Lymphknoten (im Allgemeinen mit glatter äußerer Kontur) angesehen wird, dann sollte es als Lymphknotenmetastase klassifiziert werden und jedes Tumorknötchen sollte einzeln als Lymphknotenmetastase gezählt und in der Klassifikation berücksichtigt werden.
N2 Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten
N2a Metastasen in 4–6 regionären Lymphknoten
N2b Metastasen in 7 oder mehr regionären Lymphknoten
MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
M1a Metastase(n) auf ein Organ beschränkt (Leber, Lunge, Eierstock, nichtregionäre Lymphknoten)
M1b Metastasen in mehr als einem Organ oder im Bauchfell

Die Behandlung kolorektaler Karzinome orientiert sich wesentlich am vorliegenden Tumorstadium, das durch die TNM-Klassifikation (Tabelle 1) festgelegt wird. Durch die TNM-Klassifikation werden Stadien nach der UICC-Klassifikation (Tabelle 2) abgebildet, die eine prognostische Einschätzung erlauben.

Tabelle 2: Stadieneinteilung kolo­rektaler Karzinome der UICC 2010
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1, T2 N0 M0
Stadium IIA T3 N0 M0
Stadium IIB T4a N0 M0
Stadium IIC T4b N0 M0
Stadium III Jedes T N1, N2 M0
Stadium IIIA T1, T2
T1
N1a
N2a
M0
M0
Stadium IIIB T3, T4a
T2, T3
T1, T2
N1
N2a
N2b
M0
M0
M0
Stadium IIIC T4a
T3, T4b
T4b
N2a
N2b
N1, N2
M0
M0
M0
Stadium IVA Jedes T Jedes N M1a
Stadium IVB Jedes T Jedes N M1b

Kolon- und Rektumkarzinome im Stadium I werden allein dadurch behandelt, dass man sie mittels einer Opera­tion entfernt. Ein T1-Karzinom in einem Adenom ist durch eine endoskopische Polypenentfernung im Rahmen einer Darmspiegelung (Koloskopie) alleine ausreichend radikal entfernt, sofern keine besondere Risikokonstellation vorliegt und die Absetzungsebene tumorfrei ist. Ist ein Risikokriterium erfüllt, ist also eine Lymphgefäßinvasion, eine Veneninvasion oder ein niedriger Differenzierungsgrad (Grading: G3 oder G4) gegeben, sollte eine nachträgliche Entfernung des betroffenen Gewebes durch einen operativen Eingriff erfolgen.

Demgegenüber wird im Stadium IV bei fortgeschrittenen Tumoren mit Nachweis von nicht-operablen Fernmetastasen in der Regel eine palliative Chemotherapie durchgeführt. Hauptziel in dieser Situation ist der Erhalt der Lebensqualität über einen möglichst langen Zeitraum, was bei einer Chemotherapie (eventuell mit begleitender Antikörpergabe) mit einer Lebensverlängerung verbunden ist. In etwa zehn bis 20 Prozent aller Erkrankungen ist es möglich, eine metastasierte Erkrankung durch eine operative Resektion zu heilen. Aufgrund dessen sollte jede Therapieentscheidung über eine metastasierte Dickdarmkrebserkrankung im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz erfolgen. Oft ist es dazu erforderlich, die operative Entfernung der Metastasen in eine perioperative Chemotherapie einzubetten. Das heißt, vor und nach der Operation werden mehrere Zyklen Chemotherapie verabreicht. Durch die oben genannten Therapiekonzepte gelingt es, etwa 25 Prozent der Patienten mit resektablen, also operativ entfernbaren Fernmetastasen dauerhaft zu heilen.

Kolonkarzinome im Stadium III, das heißt mit nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen aber ohne Anhalt für Fernmetastasen, werden durch eine alleinige chirurgische Resektion in etwa 50 Prozent der Fälle dauerhaft geheilt. Dabei muss hervorgehoben werden, dass das Stadium III ein heterogenes Stadium ist, in dem verschiedene Stadien zusammengefasst werden. So hat ein Kolonkarzinom im Stadium T1N1 eine Heilungsrate von mehr als 80 Prozent, während ein Kolonkarzinom im Stadium T4bN2b eine Heilungsrate durch Operation alleine von unter 20 Prozent erwarten lässt.

Durch eine zusätzlich durchgeführte 5-FU-basierte adjuvante Chemotherapie lässt sich die Heilungsrate im Stadium III um etwa 15 Prozent erhöhen. Durch die Hinzunahme von Oxaliplatin zu 5-FU kann die Heilungsrate um weitere sieben Prozent erhöht werden. Daher sollte bei Kolonkarzinomen im Stadium III eine adjuvante Kombinationschemotherapie mit FOLFOX durchgeführt werden. Bei Patienten über 70 Jahre oder mit schweren Begleiterkrankungen sollte eine sorgfältige Abwägung bezüglich einer Hinzunahme von Oxaliplatin erfolgen und eine alleinige Gabe von 5-FU (oder der oralen Form Capecitabine) in Betracht gezogen werden.

apa-darstellung-darmkrebs

Bei Kolonkarzinomen im Stadium II, das heißt lokal fortgeschrittene Tumoren (T3- oder T4-Tumoren) ohne Nachweis von Lymphknoten- und Fernmetastasen, gelingt eine Heilung durch eine alleinige chirurgische Resektion bei 78 bis 87 Prozent. Der Zugewinn durch eine adjuvante Chemotherapie liegt bei zwei bis vier Prozent. Dabei zeigt sich keine wesentliche Verbesserung durch eine Kombinationstherapie mit Oxaliplatin und 5-FU (FOLFOX) gegenüber 5-FU alleine. Aus diesem Grunde kann bei Kolonkarzinomen im Stadium II eine adjuvante 5-FU-basierte Chemotherapie durchgeführt werden. Eine generelle Empfehlung besteht dazu aber nicht. Im Stadium II mit Risikofaktoren (Notfalloperationen zum Beispiel bei Ileus (Darmverschluss), Durchstoßung des Tumors und weniger als zwölf untersuchten Lymphknoten im operativ entfernten Gewebe) sollte eine adjuvante 5-FU-basierte Chemotherapie erwogen werden. FOLFOX wird gemäß der deutschen Leitlinie in dieser Situation nicht empfohlen.

Stadium I: 15%
Die alleinige Operation ist ausreichend
Stadium II: 20–30%
In der Regel ist die Operation ausreichend. Bei bestimmten ­Risikosituationen zusätzlich Nachbehandlung mit Chemotherapie
Stadium III: 30–40%
Nach der Operation wird zur ­Reduktion des Rückfallrisikos eine Chemotherapie über ein halbes Jahr empfohlen
Stadium IV: 20–25%
Operation nur bei Beschwerden (z.B. (drohender) Darmverschluß, Blutung) oder wenn Primärtumor und einzelne Metastasen vollständig entfernt werden können. Therapieentscheidung sollte im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz erfolgen.

Polyposis-assoziierte kolorektale Karzinome

Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass kolorektale Karzinome, die auf dem Boden einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP) oder eines hamartomatösen Polyposis-Syndroms (Peutz-Jeghers-Syndrom, juvenile Polyposis) entstanden sind, hinsichtlich einer adjuvanten oder palliativen Chemotherapie anders zu behandeln wären als sporadische kolorektale Karzinome.

Besonderheiten Lynch-Syndrom-assoziierter kolorektaler Karzinome

Tumoren von Patienten mit Lynch-Syndrom (HNPCC) weisen typischerweise eine genomische Instabilität auf, die auf Replikationsfehler während der Tumorentwicklung zurückzuführen ist. Dieses als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnete Phänomen ist auch in circa 15 Prozent der sporadischen, also zufällig entstandenen kolorektalen Karzinome nachweisbar. Die Ursache für die genomische Instabilität bei Patienten mit Lynch-Syndrom liegt in einer Keimbahnmutation in Genen, die für Proteine des DNA-Mismatch-Reparatur (MMR-)-Systems kodieren. Das MMR-System hat die Aufgabe, Fehler, die im Rahmen der Zellteilung bei der DNA-Verdopplung entstehen und mit einer Frequenz von etwa 1:1.000.000 auftreten, zu korrigieren. Tumorzellen mit einem defekten MMR-System können diese bei der Zellteilung entstandenen Basenfehlpaarungen nicht mehr korrigieren. Sie erzeugen daher Veränderungen (Mutationen) in ihrem gesamten Genom, sowohl in kodierenden als auch in nicht-kodierenden Bereichen der DNA. Dabei kann es auch zu Mutationen in Tumorsuppressor-Genen kommen. Tritt eine solche Instabilität in kodierenden Bereichen auf, führt dies meist zu einer Frameshift-Mutation im betroffenen Abschnitt. Dadurch werden Neopeptide synthetisiert, die von speziellen Zellen des Immunsystems, den zytotoxischen T-Zellen, erkannt werden können. Durch diesen Vorgang können MSI-Tumoren durch das Immunsystem erkannt und bekämpft werden. Dieser Mechanismus ist vermutlich besonders relevant für die in mehreren Studien eindeutig belegte bessere Prognose von Patienten mit kolorektalen Karzinomen mit nachgewiesener Mikrosatelliteninstabilität (MSI).

Aufgrund des genetisch bedingten Defektes weisen Patienten mit Lynch-Syndrom ein erhöhtes Risiko auf, nach Diagnose eines KRK im Verlauf weitere kolorektale Karzinome zu entwickeln. Bisher gibt es keine Hinweise darauf, dass das Gesamtüberleben nach einer erweiterten Darmentfernung (subtotale Kolektomie oder Proktokolektomie) bei Diagnose eines KRK besser ist als nach onkologischer Resektion mit Teildarmresektion, sofern eine engmaschige regelmäßige Früherkennung (siehe Seite 74 f.) wahrgenommen wird.

Besonderheiten

Bezüglich der Chemotherapie kolorektaler Karzinome, die mit Lynch-Syndrom (HNPCC) in Zusammenhang stehen, gibt es die folgenden Besonderheiten zu berücksichtigen:

Metastasierte Erkrankung – Palliative Chemotherapie

Daten zur palliativen Chemotherapie speziell bei Lynch-Syndrom-assoziierten metastasierten KRK liegen nicht vor. Die bisher vorliegenden Daten einer prospektiv randomisierten Studie (MRC FOCUS Trial) ergeben keine Hinweise für ein klinisch relevant unterschiedliches Verhalten von kolorektalen Karzinomen mit hochgradiger MSI unter Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapie-Protokollen. Die Ergebnisse werden durch eine Meta-Analyse von des Guetz und Mitarbeitern aus 2009 bestätigt. Die Therapie der metastasierten KRK bei Lynch-Syndrom erfolgt daher gegenwärtig analog zur Therapie sporadischer KRK.

Kolonkarzinom Stadium II und III – Adjuvante Chemotherapie

Der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit Lynch-Syndrom ist nicht bekannt. Wie oben ausgeführt, weisen Patienten mit MSI-Kolonkarzinom eine im Vergleich zu Kolonkarzinomen ohne MSI gute Prognose auf, so dass der Zugewinn an Prognoseverbesserung durch eine adjuvante Therapie möglicherweise kleiner ist.
Im Stadium III zeigte eine 2008 auf dem amerikanischen Krebskongress präsentierte und 2010 voll publizierte retrospektive, gepoolte Analyse der Mikrosatelliten­instabilität im Archivmaterial mehrerer randomisierter Therapiestudien mit insgesamt 1.027 Patienten zur adjuvanten 5-FU-basierten Chemotherapie einen fehlenden Nutzen der adjuvanten Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Operation, wenn eine MMR-Defizienz im Tumor vorliegt.

Im Stadium II war das Gesamtüberleben von Patienten mit einer adjuvanten 5-FU-basierten Chemotherapie sogar schlechter als für Patienten mit alleiniger Operation. Als ursächlich wird diskutiert, dass die oben beschriebene Aktivierung des zellulären Immunsystems über die Neopeptide durch eine Chemotherapie reduziert wird und daher der erwartete Nutzen der Therapie teilweise wieder aufgehoben werden könnte. Neuere Daten aus größeren prospektiven Studien (PETACC-3, QUASAR) legen nahe, dass eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU keine negativen Auswirkungen auf das Überleben von Patienten im Stadium II mit hochgradiger MSI hat. Da die Prognose von Patienten im Stadium II per se gut ist, ist der Effekt einer 5-FU-basierten Chemotherapie gering (Steigerung der Überlebensrate um weniger als zwei Prozent). Die Risikoreduktion durch die adjuvante 5-FU-Gabe bei Patienten mit MSI-KRK entsprach der von Patienten mit KRK ohne MSI im Stadium II.

Diese Daten sind für Patienten mit Lynch-Syndrom-assoziierten Kolonkarzinomen von hoher Relevanz. Unklar war bisher, ob die oben genannten Daten, die an unselektierten Kolonkarzinom-Patienten, bei denen überwiegend eine sporadische, also zufällig auftretende MMR-Defizienz durch eine MLH1-Promoterhypermethylierung vorliegt, gewonnen wurden, auf Patienten mit Lynch-Syndrom übertragen werden können. Zwischen sporadischen MSI-H-Kolonkarzinomen und Lynch-Syndrom-assoziierten Kolonkarzinomen gibt es relevante molekulargenetische Unterschiede (zum Beispiel MLH1-Promotorhypermethylierung, BRAF-Mutationen), die auch die Prognose maßgeblich beeinflussen können. Eine aktuell in 2011 publizierte Studie zeigte erstmals, dass Patienten mit Verdacht auf ein Lynch-Syndrom von einer adjuvanten 5-FU-basierten Chemotherapie profitieren, während Patienten mit einer sporadischen Mikrosatelliten­instabilität nicht von einer adjuvanten 5-FU-basierten Chemotherapie profitieren. Einschränkend muss hier angeführt werden, dass die Annahme, ob ein Lynch-Syndrom vorliegen könnte, sich wesentlich auf das Alter bei Erstdiagnose und das immunhistochemische Muster der MMR-Proteinexpression (MSH2, MSH6, PMS2 altersunabhängig; bei MLH1-Ausfall nur Patienten mit Diagnose vor dem 55. Lebensjahr) im Tumorgewebe bezog. Angaben zur Familienanamnese lagen nicht vor; eine Mutationsanalyse wurde nicht durchgeführt. Nur bei einem Teil der Tumoren wurde auf eine BRAF-Mutation untersucht, die nur bei Tumoren mit einer sporadischen MSI vorliegt und nach gegenwärtigem Stand der Wissenschaft ein Lynch-Syndrom ausschließt.

Bezüglich der im Stadium III empfohlenen Standardkombinationschemotherapie mit Oxaliplatin und 5-FU (zum Beispiel FOLFOX) liegen bisher nur Daten zweier kleiner retrospektiver Analysen vor, die gegenwärtig noch keine Aussage zum Stellenwert von FOLFOX bei MSI-Tumoren bezüglich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens erlauben.

Fazit

Der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit Lynch-Syndrom (HNPCC) ist gegenwärtig nicht abschließend beurteilbar. Grundsätzlich erscheint die Prognose von MSI-Tumoren im Stadium II gegenwärtig so gut, dass der Zugewinn durch eine adjuvante 5-FU-basierte Chemotherapie insgesamt sehr gering ist.

Zu der im Stadium III empfohlenen Kombinationschemotherapie mit Oxaliplatin und 5-FU liegen bisher keine Daten vor, die ein von Tumoren ohne MSI abweichendes Vorgehen nahelegen. In der metastasierten Erkrankungssituation gibt es keine konsistenten Hinweise, dass das Ansprechen auf eine Chemotherapie von Tumoren ohne MSI abweicht. Bei den anderen erblichen Tumorsyndromen erfolgt die Chemotherapie wie bei nicht-erblichen Darmkrebserkrankungen.


Wolff SchmiegelUniv.-Prof. Dr. med. Wolff Schmiegel
Standortsprecher Bochum des Verbundprojekts „Familiärer Darmkrebs“ (Deutsche Krebshilfe)
Ruhr-Universität Bochum
Medizinische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus

 

Karsten SchulmannDr. med. Karsten Schulmann
Facharzt für Innere Medizin
Hämatologie/Onkologie
Zentrum für Familiären Darmkrebs Bochum
Ruhr-Universität Bochum
Medizinische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus

 

zurück zur Übersicht