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Neue ziel­gerich­tete Krebs­therapien

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Schon immer hatten Krebsforscher die Vision, Medikamente zu entwickeln, die Tumorzellen ganz gezielt vernichten und gesunde Körperzellen möglichst unbehelligt lassen. Inzwischen ist diese Vision Wirklichkeit geworden: Verschiedene Ansätze einer zielgerichteten Krebstherapie (targeted therapy) werden bereits bei unterschiedlichen Tumorerkrankungen angewendet, und auch für Eierstockkrebs bei nachgewiesener BRCA-Mutation gibt es eine solche spezifische Therapieoption.

Was genau ist der Vorteil zielgerichteter Krebstherapien gegenüber klassischen Zytostatika? Klassische Zytostatika sind unspezifische Zellgifte, die keinen Unterschied machen zwischen Tumorzellen und normalen Körperzellen. Dass sie Tumorzellen stärker schädigen, liegt daran, dass diese eine hohe Teilungsrate aufweisen und deshalb besonders empfindlich reagieren. Aber auch gesunde Zellen, die sich häufig regenerieren, wie Haarwurzelzellen, Schleimhautzellen und blutbildende Zellen, bleiben nicht verschont – deshalb die Nebenwirkungen der klassischen Chemotherapie.

Molekulare Achillesferse

Zielgerichtete Krebstherapien dagegen machen sich genetische Besonderheiten von Krebszellen zunutze – Eigenschaften also, in denen sich Krebszellen von gesunden Körperzellen unterscheiden. Von einer solchen Strategie, so die Hoffnung, sollen Patienten in doppelter Hinsicht profitieren: Einerseits ist eine hohe Effizienz und andererseits eine vergleichsweise gute Verträglichkeit zu erwarten.

Die Nebenwirkungen der klassischen Chemotherapie sind unter zielgerichteten Krebstherapien nicht in dem Maße zu befürchten, allerdings frei von Nebenwirkungen sind auch diese Medikamente nicht. Jede medikamentöse Intervention birgt das Risiko unerwünschter Nebeneffekte.

Dank rasanter Fortschritte auf dem Gebiet der Molekularbiologie und Gentechnologie existiert heute bereits ein enormes Wissen über Ausstattung und Verhalten von Tumorzellen. Krebszellen besitzen die Fähigkeit, sich zu verändern, und haben die Tendenz, sich immer weiter von ihren Ursprungszellen – gesunden Körperzellen also – zu entfernen. Und genau das kann ihnen zum Verhängnis werden, wenn es gelingt, die Krebszellen an einer Stelle zu treffen, wo nur sie verwundbar sind. An ihrer Achillesferse sozusagen.

Das können zum Beispiel Andockstellen (Rezeptoren) für Wachstumsfaktoren auf der Zelloberfläche sein. Nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip lagern sich Wachstumsfaktoren an diese Rezeptoren an und geben der Zelle so den Befehl, sich immer weiter zu teilen. Ein Beispiel: Manche bösartigen Brusttumoren tragen auf ihrer Oberfläche in großer Dichte Rezeptoren für den Wachstumsfaktor HER2 (engl. Human Epidermal Growth Factor Rezeptor 2). Der biomedizinischen Forschung ist es gelungen, HER2 und HER2-Antikörper sehr genau zu analysieren, und auf dieser Basis haben Arzneimittelforscher Medikamente entwickelt, die den HER2-Rezeptor blockieren. Diese Medikamente – so genannte monoklonale Antikörper – haben die Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms revolutioniert.

Auch unter einem weiteren Aspekt ist dies ein gutes Beispiel für moderne Krebsmedizin: Diese verfolgt das Ziel einer personalisierten – individuell maßgeschneiderten – Therapie. Denn kein Tumor ist wie der andere. Deshalb setzt die Medizin der Zukunft darauf, für jeden einzelnen Tumor einen möglichst detaillierten molekularbiologischen Steckbrief zu erstellen, um die Tumorzellen dann punktgenau an ihrer Achillesferse – oder besser noch an gleich mehreren Schwachstellen – zu treffen. Je mehr Informationen über den individuellen Tumor vorhanden sind, desto größer stehen die Chancen, ihn zu zerstören.

PARP-Inhibitoren lösen Selbstmord von Krebszellen aus

Dieses Konzept einer personalisierten Medizin auf molekularbiologischer Basis steckt noch in den Kinderschuhen, ist aber in Ansätzen sehr wohl schon realisiert, wie das Beispiel des HER2-positiven Mammakarzinoms zeigt. Und auch bei einer bestimmten Form des Eierstockkrebs wird eine solche zielgerichtete Krebstherapie heute bereits erfolgreich angewendet: Frauen, die an Eierstockkrebs mit Mutationen der Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 leiden, sprechen gut auf PARP-Inhibitoren an.

Was genau sind das für Medikamente? PARP-Inhibitoren sind Medikamente, welche die Reparatur von Schäden an der Erbsubstanz blockieren. Schäden am langkettigen, mehrfach aufgewundenen Molekül der Erbsubstanz – der DNA (engl. Desoxyribonucleic Acid) – treten laufend auf, und deshalb verfügen Zellen über einen eigenen Reparaturbetrieb. Eine wichtige Rolle spielt das Enzym PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase), mit dessen Hilfe Brüche des DNA-Kettenmoleküls instandgesetzt werden.

Wird dieses Enzym durch PARP-Inhibitoren gehemmt, sammeln sich DNA-Bruchstücke im Zellkern an, was dazu führt, dass die defekten Zellen aus dem Verkehr gezogen werden. Jede Zelle besitzt ein genetisches Selbstmordprogramm, das bei Störfällen aktiviert werden kann. Die Zelle vernichtet sich daraufhin selbst – ein Phänomen, das als Apoptose bezeichnet wird und für die Krebstherapie von größter Bedeutung ist: Wenn es gelingt, durch Medikamente gezielt die Apoptose von Tumorzellen auszulösen, wäre dies eine äußerst elegante und vielversprechende therapeutische Strategie.

Dass PARP-Inhibitoren zum Selbstmord von Krebszellen führen, gilt als bewiesen. Klinische Studien haben gezeigt, dass speziell Frauen mit BRCA1- beziehungsweise BRCA2-Mutationen von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren profitieren.

Damit bestätigen die Zulassungsexperten die Einschätzung, dass PARP-Inhibitoren für Frauen mit BRCA-positivem Eierstockkrebs eine entscheidende Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten darstellen können. Studien, die das therapeutische Potential von PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs weiter erforschen, laufen derzeit.

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