Testen, testen, testen: Therapie-relevante Mutationen bei Eierstockkrebs

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Personalisiert, individualisiert, maßgeschneidert oder zielgerichtet: Es gibt viele Begriffe für eine Krebstherapie, deren Grundlage die molekular-genetische Untersuchung der Tumorzellen ist. Auch bei Eierstockkrebs wächst das Wissen um wichtige Faktoren.

Es sind gute Nachrichten, die von Seiten der Krebsforschung kommen. So gelingt es Wissenschaftlern immer besser, Krebserkrankungen zu entschlüsseln und zu verstehen. Wodurch wird das Krebswachstum stimuliert? Warum reagiert das Immunsystem nicht? Wo bieten sich Angriffspunkte, um die Krebszelle am Wachstum und den Tumor an der Ausbreitung zu hindern? Bei der Suche nach Antworten auf diese Fragen stoßen Forscher auf immer mehr molekulare Veränderungen beziehungsweise Mutationen, die therapierrelevant sind. Das bedeutet, schon heute gibt es Medikamente, die bei Vorhandensein dieser Merkmale besonders gut wirken. Voraussetzung ist jedoch, dass überhaupt getestet wird, ob diese Eigenschaften vorhanden sind, damit die Therapieentscheidung entsprechend getroffen werden kann. Prof. Dr. Frederik Marmé, Sektionsleitung Konservative Gynäkologische Onkologie an der Frauenklinik am Universitätsklinikum Mannheim erläutert im Gespräch, welche Testungen in der heutigen Zeit bei der Behandlung von Eierstockkrebs therapierelevant sind.

Mamma Mia!: Herr Professor Marmé, könnten Sie uns bitte kurz erläutern, welche Mutationen bei der Behandlung von Eierstockkrebs aus Ihrer Sicht therapierelevant sind?

Prof. Dr. Frederik Marmé: Seit der Zulassung des ersten PARP-Inhibitors 2015 ist natürlich eine Testung auf eine BRCA-Mutation relevant. Anfangs war die Substanz nur für Frauen mit einem Platin-sensitiven Eierstockkrebs-Rezidiv zugelassen, und zwar unabhängig davon, ob eine somatische oder eine Keimbahnmutation festgestellt wurde (siehe Infokasten). Es gab im Verlauf eine Zulassungserweiterung für Olaparib und eine Zulassung für Niraparib und Rucaparib, sodass die PARP-Inhibitoren auch dann eingesetzt werden können, wenn keine BRCA-Mutation vorliegt. Voraussetzung ist jedoch ein Ansprechen auf ein Platin-haltige Chemotherapie, die unmittelbar vor den als Erhaltungstherapie eingesetzten PARP-Inhibitoren gegeben wird. Das Platinansprechen stellt also einen wichtigen Prädiktor für den Nutzen des PARP-Inhibitors dar.

Auch wenn im Rezidiv eine BRCA-Mutation keine Voraussetzung mehr für den Einsatz eines PARP-Inhibitors darstellt, so haben Frauen mit einer Mutation einen größeren Nutzen durch die Therapie. Im letzten Jahr schließlich wurde zunächst der PARP-Inhibitor Olaparib aufgrund der guten Daten der SOLO1-Studie auch als Erhaltungstherapie zur Erstbehandlung von Platin-sensitivem Eierstockkrebs zugelassen. Dieses Jahr folgte nun aktuell die Zulassung für Niraparib und Olaparib in Kombination mit Bevacizumab in der gleichen Situation.

Ganz aktuell, nämlich jetzt im Herbst, gab es eine weitere Zulassungserweiterungen für die Erstbehandlung von Patientinnen mit Eierstockkrebs. Zum einen wurde Niraparib für Patientinnen mit Eierstockkrebs und Ansprechen auf die Platin-haltige Erstbehandlung als Erhaltungstherapie zugelassen und zum anderen Olaparib in Kombination mit Bevacizumab für Patientinnen bei denen eine sogenannte HR-Defizienz (HR = homologe Rekombination, siehe Infokasten) vorliegt. Es gab zwei Studien, die in dieser Konstellation gute Daten zeigten:

In der AGO OVAR21/PRIMA-Studie wurden Patientinnen mit einem high-grade Tumortyp und hohem Rückfallrisiko nach Platin-basierter Chemotherapie nach dem Zufallsprinzip zwei Gruppen zugeordnet und für eine Dauer von 36 Monaten entweder mit Niraparib oder Placebo behandelt. In der Niraparib-Gruppe war die Zeit ohne Fortschreiten der Erkrankung länger. Dieser Vorteil war in der Gruppe mit einer BRCA-Mutation am höchsten. Aber auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation aber mit einer HR-Defizienz und selbst Patientinnen ohne eine solche Veränderung profitierten von der Therapie. In der AGOOVAR20/PAOLA-1 Studie wurden überwiegend Patientinnen mit high-grade Tumoren nach erfolgreicher Platin-basierter Chemotherapie eingeschlossen und erhielten als Erhaltungstherapie für eine Dauer von 24 Monaten Bevacizumab und Olaparib oder Placebo. In der Bevacizumab plus Olaparib-Gruppe war die Zeit ohne Fortschreiten der Krankheit länger als bei den Patientinnen, die Bevacizumab plus Placebo erhielten. Auch hier profitierten neben Frauen mit einer BRCA-Mutation auch die Teilnehmerinnen mit einer HR-Defizienz vom PARP-Inhibitor, jedoch nicht die Patientinnen ohne HR-Defizienz.

Mamma Mia!: Bedeutet das, dass von nun an jede Patientin neben der BRCA-Testung auch eine HRD-Testung benötigt und wird die flächendeckend angeboten?

Prof. Dr. Frederik Marmé: Eine BRCA-Mutation führt dazu, dass ein bestimmter Reparaturmechanismus der Zellen verloren geht, was auch bei einer HR-Defizienz der Fall ist. Die Ursachen einer HR-Defizienz sind allerdings deutlich vielfältiger und nicht auf die BRCA-Mutationen beschränkt. Beim Vorliegen einer BRCA-Mutation erübrigt sich also eine HRD-Testung. Liegt jedoch keine BRCA-Mutation vor, sollte die HRD-Testung durchgeführt werden. Das Ergebnis der Testung hilft uns, eine passende Therapieentscheidung zu treffen. Da diese Testung relativ neu ist, gibt es derzeit nur eine Pathologie in Deutschland, in der dieser Test an Tumorproben aus ganz Deutschland durchgeführt wird.
Diese Testkapazität soll nun weiter ausgebaut werden und es wird fieberhaft an akademischen Testlösungen, die flächendeckend angeboten werden können, gearbeitet.

Mamma Mia!: Inwiefern beeinflusst das Testergebnis Ihre Therapieentscheidung?

Prof. Dr. Frederik Marmé: Nun, die medikamentöse Behandlung von Eierstockkrebs ist komplizierter geworden, weil wir mehr Therapieoptionen und -kombinationen haben als noch vor einigen Jahren. Das ist aus Sicht von uns Therapeuten, vor allem aber natürlich aus Sicht unserer Patientinnen eine gute Entwicklung. Gleichzeitig müssen wir aber auch von Patientin zu Patientin entscheiden, welche Therapie beziehungsweise Kombination sinnvoll ist. Dafür müssen wir die Eigenschaften des Tumors kennen. Ich möchte an dieser Stelle betonen, dass wir immer genug Zeit für eine solche Testung haben, weil wir unsere
Patientinnen ohnehin erst mit einer Chemotherapie behandeln. Wir haben also sechs Chemo-Zyklen plus anschließend acht bis neun Wochen Zeit, bevor wir uns für eine Erhaltungstherapie entscheiden müssen. Ein Punkt, der bisher noch nicht angesprochen wurde, ist die familiäre Komponente der Testung. Da die BRCA-Mutation (Keimbahn) vererbt werden kann, ist die Testung nicht nur als Grundlage für die Therapieentscheidung wichtig, sondern auch um ein mögliches Risiko von Familienangehörigen frühzeitig zu erkennen und effektive Prävention und Früherkennung betreiben zu können.


Glossar

Mutation:
Veränderung des genetischen Erbmaterials, die in Tumoren entweder zu
a) einer Überaktivierung bestimmter Faktoren (Onkogene) führt, die wie ein „Zellteilungs-Gaspedal“ funktionieren und die Zellteilung stimulieren oder
b) einem Funktionsverlust bestimmter Faktoren (Tumorsuppressorgene) führt, die normalerweise wie eine „Zellteilungs-Bremse“ funktionieren.
Somatische Mutation:
Erworbene Veränderungen in Körperzellen, die nichts mit der Fortpflanzung zu tun haben und nicht an die nächste Generation weitergegeben werden. Diese genetischen Veränderungen entstehen durch Zufall und Umwelteinflüsse. Dementsprechend werden somatische Mutationen im Tumor nachgewiesen.
Keimbahnmutation:
Mutation, die in allen Körperzellen vorkommt und von Generation zu Generation vererbt wird. Im Falle von erblichen Krebserkrankungen liegt in der Regel eine Keimbahnmutation vor, die über die Ei- oder Samenzelle
an die nächste Generation weitergeben wird. Dementsprechend werden Keimbahnmutationen in gesunden Zellen, in der Regel im Blut, nachgewiesen.
Homologe Rekombination:
Bei homologen, also gleichartigen Chromosomen können durch die sogenannte „homologe Rekombination“ Brüche an der doppelsträngigen DNA repariert werden. Die fehlerhafte Stelle wird dabei durch bestimmte Enzyme ersetzt und repariert. Bei einer HR-Defizienz funktioniert dieser Reparaturmechanismus nicht. Ein PARP-Inhibitor führt zum Zelltod dieser geschädigten Zellen.


Kontakt:
Prof. Dr. Frederik Marmé
Sektionsleitung Konservative Gynäkologische Onkologie
Experimentelle & Translationale Gynäkologische Onkologie
Leitung der gynäko-onkologischen Studienzentrale
Frauenklinik am Universitätsklinikum Mannheim GmbH
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
E-Mail: frederik.marme@umm.de

Dieser Artikel ist erschienen in Mamma Mia! Das Eierstockkrebsmagazin, Ausgabe 01/2021.