Das Mammakarzinom
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Von der pathologischen Gewebeuntersuchung bis zur individuellen Therapie
Die Vielzahl verschiedener histologischer und biologischer Varianten macht die Diagnose des Mammakarzinoms zu einer höchst anspruchsvollen Aufgabe. Welche Rolle die Pathologen und Pathologinnen (hier: Pathologen) bei der Analyse spielen und wie die Diagnose erfolgt, erläutert Gabriele Brähler vom Verband Deutscher Pathologen im Gespräch mit Prof. Dr. med. Hans-Anton Lehr vom Institut für Pathologie im Medizin Campus Bodensee im Gespräch.
Gabriele Brähler: Was passiert, wenn eine Frau bei einer Selbstuntersuchung der Brust einen Knoten tastet oder im Rahmen des Mammographie-Screenings auf eine auffällige Gewebeveränderung aufmerksam gemacht wird?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Idealerweise erfolgt die Abklärung des Verdachtes auf ein Mammakarzinom an einem zertifizierten Brustzentrum. Bundesweit existieren derzeit 270 solcher Einrichtungen. Hier arbeiten ausgewiesene Experten Hand in Hand mit dem Ziel, für jede Patientin die bestmögliche Diagnostik und Behandlung zu gewährleisten. Eine definitive Diagnose kann nur über die feingewebliche Untersuchung einer Gewebeprobe gestellt werden. Bei einer Biopsie entnimmt der Radiologe oder der Gynäkologe gezielt eine Gewebeprobe aus dem tumorverdächtigen Bereich, in der Regel in Form mehrerer zirka ein Millimeter dicker und ein bis zwei Zentimeter langer Stanzzylinder. Die Biopsie-Entnahme erfolgt in der Regel unter Lokalanästhesie und unter direkter Kontrolle durch bildgebende Verfahren wie Röntgen, MRT oder Ultraschall.
Gabriele Brähler: Wie werden diese Gewebeproben in der Pathologie aufbereitet?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Die bei der Biopsie entnommenen Proben werden in ein Probenröhrchen mit Formalin gegeben, welches dann umgehend in ein Institut für Pathologie gebracht oder geschickt wird. Durch die Fixierung in Formalin werden sämtliche biologische Prozesse, also auch die allmähliche Degeneration des Gewebes nach der Entnahme aus dem Körper, gestoppt. Im Institut für Pathologie wird das Gewebe in einem mehrstufigen Prozess entwässert und mit Paraffin, also Wachs, durchtränkt. Dies erfordert mehrere Stunden und läuft meist in einem Vollautomaten über Nacht. Am Morgen nach der Biopsie können die nun paraffineingebetteten Gewebeproben mikrometerfein geschnitten und auf Glasobjektträger gezogen werden. Die zirka vier Mikrometer dünnen Gewebeschnitte müssen in einem nächsten Schritt gefärbt werden, um so die zellulären Einzelheiten erkennen zu können. Die Standardfärbung ist die HE-Färbung (Hämatoxylin und Eosin). Hämatoxylin ist ein natürlicher Farbstoff aus dem Blauholzbaum und färbt alle sauren Strukturen des Gewebes blau, insbesondere die Zellkerne. Eosin ist ein synthetischer saurer Farbstoff und färbt alle basischen Strukturen rot, die sich überwiegend im Zytoplasma befinden. Wenn die Logistik im Labor gut durchorganisiert ist, liegen den Pathologen bereits am Morgen nach der Biopsie die Schnittpräparate zur Befundung am Mikroskop vor.
Gabriele Brähler: Wie gehen Pathologen bei der Analyse vor?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Wir Pathologen bezeichnen uns oft als Spurenleser. Aufgrund unserer langjährigen Erfahrung erkennen wir gutartige und bösartige Veränderungen von Gewebe und Zellen. Ein Mammakarzinom entsteht wie alle Krebsarten durch eine Serie genetischer Störungen, auch Mutationen genannt. Diese beeinflussen in vielfältiger Weise die Funktion und das Wachstum beziehungsweise die Teilung von Zellen und äußern sich auch in charakteristischen Veränderungen im Aussehen der Zellen und der Zellverbände, die unter dem Mikroskop erkannt werden können. Im Fall von Brustkrebs ist das Spektrum der unterschiedlichen feingeweblichen Erscheinungen von gutartigen und bösartigen Veränderungen besonders vielfältig. Die meisten Pathologen an zertifizierten Brustzentren arbeiten nach dem Vier-Augenprinzip, bei dem jede Diagnose an einer Biopsie aus der Brust automatisch durch einen zweiten Pathologen unabhängig bestätigt und gegengezeichnet wird.
Gabriele Brähler: Was darf in einem Patho-Bericht über einen Brustkrebs nicht fehlen?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Nach einem international etablierten Standardvorgehen wird die Gewebeprobe systematisch untersucht und das Ergebnis Punkt für Punkt in einem standardisierten Befundbericht festgehalten. Befundet werden die Art des Tumors („Typ“), der „Differenzierungsgrad“, die Größe des Tumors innerhalb der Stanzbiopsie, ein möglicher Einbruch in Blutgefäße und Vorläuferveränderungen im angrenzenden Brustdrüsengewebe.
Der sehr wichtige „Differenzierungsgrad“ (beispielsweise „gut differenziertes Mammakarzinom“) gibt dabei an, wie sehr sich der Tumor schon biologisch von seinem ursprünglichen Ausgangsgewebe, dem Drüsengewebe der Brust, entfernt hat. Dabei sind vor allem drei Kriterien von Bedeutung: (i) bilden die Tumorzellen noch Drüsenstrukturen aus (viele Drüsen = gut) oder wachsen sie einfach über ihre Nachbarzellen hinweg und bilden plumpe Verbände (keine Drüsen = schlecht), (ii) sind die Kerne der Tumorzellen klein, rund und hell (= gut) oder groß, unförmig, und dunkel (= schlecht) und (iii) finden sich nur gelegentliche (= gut) oder aber viele Zellteilungsfiguren (= Mitosen) als Hinweis auf ein entkoppeltes Tumorwachstum (= schlecht).
Entsprechend einer vor mehr als 30 Jahren aufgestellten einfachen Summenrechnung wird dann für jedes Karzinom der Differenzierungsgrad erstellt (G1= hoch oder gut differenziert, G2= mäßig differenziert, G3 = niedrig oder schlecht differenziert).
Gabriele Brähler: Welche Biomarker werden routinemäßig an der Biopsiestanze untersucht?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Mithilfe der Immunhistochemie, einem Verfahren, in dem Antikörper eingesetzt werden, untersucht die Pathologin oder der Pathologe dann, ob die Tumorzellen noch Hormonrezeptoren aufweisen (das heißt „exprimieren“, so wie das normale Brustdrüsengewebe) und in welchem Anteil von Tumorzellen diese vorhanden sind. Er oder sie untersucht ferner, ob die Tumorzellen eine krankhaft gesteigerte Zahl von Rezeptoren (Andockstellen) für Wachstumsfaktoren (Her2/neu) auf ihrer Zelloberfläche aufweisen und entsprechend gut auf Wachstumsfaktoren ansprechen. Auch wird routinemäßig ein Marker eingesetzt (MIB-1), welcher nur solche Zellen erkennt, die sich gerade teilen, und so gibt dieser Marker einen weiteren Hinweis auf die Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors. Fünf bis zehn Prozent der Tumorzellen bedeuten langsames Wachstum und über 30 Prozent rasches Wachstum der Tumorzellen.
Diese Biomarker geben einen wichtigen Hinweis auf die Wahrscheinlichkeit des Krebsfortschreitens (= die Prognose). Darüber hinaus liefern sie aber auch wertvolle Hinweise auf das zu erwartende Ansprechen auf eine Therapie, die Prädiktion. So kann man zum Beispiel einer Patientin eine Hormontherapie ersparen, wenn ihre Tumorzellen keine Hormonrezeptoren exprimieren. Dagegen hilft das Medikament Trastuzumab (Herzeptin) nur bei Frauen, deren Tumorzellen eine starke Expression von Her2/neu aufweisen.
Besonderes Augenmerk richten die Mediziner auch auf die Wachstumsgeschwindigkeit des Tumors – den prozentualen Anteil von MIB-1 positiven Tumorzellen, wie oben ausgeführt –, da rasch wachsende Tumoren gut, langsam wachsende nur schlecht oder gar nicht auf eine Chemotherapie ansprechen. Insofern kann eine Biomarker-Konstellation, die vor der Ära der modernen Chemotherapie noch eine „gute Nachricht“ für die Patientin war (langsam wachsender, Her2/neu negativer Tumor), heute durchaus eine „schlechte Nachricht“ sein, da diesem Krebs therapeutisch nur schlecht beizukommen ist, während ein einstmals „besonders böser“ Tumor heute eine reelle Hoffnung auf ein gutes, manchmal gar vollständiges Ansprechen auf verschiedene Therapien aufzeigt.
Gabriele Brähler: Welche Bedeutung haben die Vorstufen von Brustkrebs?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Es gibt einige Vorläuferveränderungen der Brustdrüse, aus denen irgendwann einmal ein Brustkrebs entstehen kann. Eine Vorstufe ist zum Beispiel das so genannte in situ Karzinom (in situ = „lokal beschränkt“), bei dem Tumorzellen ausschließlich innerhalb der Milchgänge wachsen und nicht das Gewebe zerstören und Fernmetastasen bilden können. Dumm ist nur, dass diese Vorläuferläsionen sich irgendwann einmal in ein invasives Karzinom umwandeln können. Der Mediziner nennt diese Vorstufen „Präkanzerosen“, das heißt Krebsvorstufen. Statistisch gesehen sind diese Veränderungen mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung eines invasiven Karzinoms behaftet, das sich in Prozent oder in einer „odds ratio“ (= Chancenverhältnis) angeben lässt. Diese Statistik stimmt aber nur für große Gruppen von Patientinnen. Leider kann niemand vorhersagen, ob und wann das für Frau Müller oder Frau Maier der Fall sein wird und so werden heute viele Patientinnen wegen solcher Vorläuferläsionen unnötig nervös gemacht oder gar vorbeugend operiert – eines der Argumente gegen das Mammographie-Screening. Wenn wir hier einen Schritt weiterkämen, für eine individuelle Patientin ihr individuelles Risiko zu etablieren, könnte vielen Patientinnen viel Sorge und Leid erspart werden.
Gabriele Brähler: Gibt es eine molekulare Systematik der verschiedenen Arten von Brustkrebs?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Aufgrund von genetischen Untersuchungen vieler Karzinome wissen wir heute, dass Mammakarzinome in fünf Hauptgruppen unterteilt werden können: Luminal-A-Tumoren, Luminal-B-Tumoren, Her2-positive Tumoren, Tumoren der „basal-like“ Gruppe und Tumoren der „normal-like“ Gruppe. Das Interessante an dieser „neuen“ molekularen Einteilung ist, dass sich die Mammakarzinome auch anhand der schon lange eingesetzten und in der täglichen Routinediagnostik gut etablierten Biomarker (Hormonrezeptoren, Her2/neu, MIB-1, siehe oben) den verschiedenen molekularen Gruppen zuordnen lassen und entsprechend dieser Befunde auch therapeutisch angegangen werden können („Luminal“-Tumoren exprimieren Hormonrezeptoren, „Her2“-Tumoren exprimieren Her2/neu, „basal-like“-Tumoren sind dagegen für diese Biomarker negativ). Dies erleichtert zwar die Diagnostik, raubt der molekularen Einteilung aber auch ihren Nimbus des Neuen und damit auch die Hoffnung auf neue, gezieltere Therapien. Während bei vielen anderen Krebsarten in den letzten Jahren eine innovative molekulare Diagnostik und neue, auf molekularen Erkenntnissen basierte Therapieansätze verstärkt Hoffnung geben – zum Beispiel beim Melanom, beim gastrointestinalen Stromatumor oder beim Lungenkrebs –, so ist die molekulare Zukunft in der Mammadiagnostik noch nicht so richtig angekommen.
Gabriele Brähler: Welchen Einfluss haben die Ergebnisse der Stanzbiopsie für die Therapie?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Bis zum heutigen Tag ist die operative Entfernung des Mammakarzinoms ein wichtiges Element der Behandlung. Man könnte also denken, dass diese ganzen aufwändigen Untersuchungen an den kleinen Stanzzylindern doch dann eigentlich viel besser am operativ entfernten Tumor durchgeführt werden könnten. Dies ist aber aus zwei Gründen nicht so: Erstens ist das mittels Stanze entnommene Tumorgewebe immer exzellent erhalten, da die Probe aus dem gut durchbluteten Tumor entnommen wird und schnell in Formalin fixiert wird. So sind die Erkenntnisse der Biomarker-Untersuchungen viel besser auf den in der Patientin zurückgebliebenen Tumor übertragbar als bei einem Operationspräparat. Zweitens gibt es seit ein paar Jahren die Möglichkeit, basierend auf dem Befund an der Stanze, die Patientin mitsamt ihrem noch in der Brust liegenden Tumor medikamentös (zum Beispiel mit Chemotherapie) zu behandeln. Das gibt dann die besondere Chance, mittels Bildgebung (zum Beispiel MRT, Ultraschall) zu verfolgen, ob und wie gut der Tumor auf diese Therapie anspricht. Wenn dann die Brust nach dieser so genannten neoadjuvanten Therapie operiert wird und die Pathologin oder der Pathologe nur noch Narbe und Entzündung, aber keinen lebenden Tumor mehr findet, dann weiß man, dass die Chemotherapie sehr erfolgreich war und kann der Patientin begründete Hoffnungen auf ein langes, tumorfreies Leben machen.
Gabriele Brähler: Welche Rolle spielen Pathologen bei der Untersuchung eines Operationspräparates?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Wenn ein Tumor in der Brust operiert wird, fällt der Pathologin oder dem Pathologen die Aufgabe zu, dieses Operationspräparat feingeweblich zu untersuchen – weitgehend in Analogie zu den Befundvorgaben am Stanzmaterial, also Tumortyp, Differenzierungsgrad, Biomarker et cetera.
Darüber hinaus kommen aber wichtige weitere Fragestellungen zum Zuge. Der Chirurg will vorrangig wissen, ob er den Tumor vollständig entfernt hat, und so müssen die Pathologen den Abstand zwischen Tumor und den Resektaträndern vermessen und in Millimeter oder in Zentimeter angeben – jeweils nach vorn, nach hinten, nach oben, nach unten, nach rechts, nach links. Letzteres will er manchmal schon während der laufenden Operation wissen, beim so genannten „Schnellschnitt“, um eventuell noch in der gleichen Operation ein weiteres Stück Gewebe als Sicherheitspuffer entnehmen zu können. Die Mediziner wollen am Operationspräparat untersucht haben, ob Tumorzellen in Blut- oder in Lymphgefäße eingebrochen sind und auf diese Art wohl schon im ganzen Körper umherschwimmen. Wichtig ist auch die Untersuchung der Lymphknoten in der Brust und in der Achselhöhle als Hinweis auf die Ausbreitung des Tumors im Körper der Patientin. Auch hier wird häufig eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung des so genannten „Wächterlymphknotens“ gemacht und nur dann die Achselhöhle auf der Suche nach Lymphknoten ausgeräumt, falls dieser erste Lymphknoten von Metastasen befallen ist. Wenn der Wächter tumorfrei ist, kann man die Achsel in Ruhe lassen und der Patientin das Risiko eines „dicken Armes“ ersparen.
Gabriele Brähler: Welche Rolle spielen Pathologen im interdisziplinären Team des Brustzentrums?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Die geschilderten verschiedenen Aufgabenstellungen sollten verdeutlichen, dass der Pathologin beziehungsweise dem Pathologen im Rahmen der Diagnostik, aber auch der Therapieentscheidung durch die Untersuchungen am Stanzmaterial und am Operationspräparat eine wichtige Rolle zukommt. Im Rahmen der präoperativen und der postoperativen Falldiskussionen im interdisziplinären Tumorboard stehen Pathologen den Klinikern Rede und Antwort, präzisieren ihre Befunde und liefern so die Basis für die weitere Therapieempfehlung.
Es geht wie schon gesagt dabei immer um eine möglichst schonende Behandlung. Einer Frau beispielsweise im Alter von knapp 70 Jahren wird man die Belastung durch eine Chemotherapie ersparen wollen und ihr stattdessen eine Hormontherapie empfehlen, wenn folgende Situation gegeben ist: Bei ihr wurde ein kleines, hochdifferenziertes Karzinom in ein Zentimeter Länge diagnostiziert, welches (i) stark Hormonrezeptoren exprimiert (in 100 Prozent der Zellen), (ii) langsam wächst (MIB-1 positiv in nur rund 5 Prozent der Zellen), (iii) vollständig entfernt wurde und (iv) nicht in Blutgefäße oder in den Wächterlymphnoten gestreut hat. Bei diesen Beratungen wird dabei stets das Ziel verfolgt, eine möglichst effektive, gleichzeitig aber auch möglichst schonende Therapie für jede individuelle Patientin vorzuschlagen.
Gabriele Brähler: Wo sehen Sie die größten Herausforderungen in der zukünftigen Behandlung von Brustkrebs?
Prof. Dr. Hans-Anton Lehr: Wir können heute technisch das gesamte Genom eines jeden Tumors identifizieren. Laufend werden die Methoden der Molekularpathologie verfeinert. Wie oben beschrieben, ist die molekulare Medizin in der Behandlung des Brustkrebses noch nicht richtig angekommen. Ich erhoffe mir, dass wir in den nächsten Jahren wissenschaftlich so weit vorankommen, dass wir aufgrund des genetischen Fingerabdrucks eines jeden individuellen Tumors eine gezielte Therapieempfehlung für die betroffene Patientin aussprechen können – mit noch besseren Ansprechraten und deutlich weniger Nebenwirkungen. Vielen Patientinnen werden dann viel Chemie, viel Sorge und viel Leid erspart werden können. Wir Pathologen sind für diese diagnostischen Herausforderungen bestens gerüstet.
Bundesverband Deutscher Pathologen
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Prof. Dr. med. Hans‑Anton Lehr
Facharzt für Pathologie
Institut für Pathologie im Medizin Campus Bodensee
Röntgenstraße 2
88048 Friedrichshafen
Tel.: +49 (0)7541 963001
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Sehr interessanter Bericht, danke! Er ist aber nun über 5 Jahre alt… Welche Fortschritte wurden in dieser Zeit bezgl. molekulare Medizin bei Brustkrebs gemacht?
Hallo! Vielen Dank für Ihre Anmerkung!
In unserem vierteljährlich erscheinenden Magazin, das Sie hier https://mammamia-online.de/magazine/brustkrebs-magazin-bestellen/ bestellen können, berichten wir regelmäßig über aktuelle Entwicklungen in Wissenschaft und Forschung und über die neuesten Therapiestandards.
Vielleicht ist dies ja für Sie interessant.
Herzliche Grüße
Die Mamma Mia!-Redaktion