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Neue Therapie­optionen

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Bessere Prognose durch Innovationen

Prof. Dr. med. Andreas du Bois ist Direktor der Klinik für Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie an den Kliniken Essen-Mitte. Der ausgewiesene Experte für gynäkologische Krebserkrankungen ist Mitglied nationaler und internationaler Fachgesellschaften und engagiert sich sehr dafür, dass Patientinnen überall in Deutschland eine optimale Behandlung erhalten. Im folgenden Interview schildert Prof. Andreas du Bois, welche therapeutischen Fortschritte in den letzten Jahren bei Eierstockkrebs erzielt wurden.

Mamma Mia!: Warum ist der Bedarf nach Innovationen für die Behandlung von Eierstockkrebs besonders dringlich?

Prof. Dr. Andreas du Bois: Es gelingt uns heute, fast jede zweite Frau mit Eierstockkrebs zu heilen. Frauen, die nicht geheilt werden können, überleben heute länger, und wir konnten die Verträglichkeit der Therapie verbessern – dennoch sind die Ergebnisse nicht zufriedenstellend. Das Ovarialkarzinom hat immer noch die höchste Sterblichkeit von allen gynäkologischen Tumoren, und es gelingt eben bei mehr als der Hälfte der Frauen nicht, eine Heilung zu erreichen – bei fortgeschrittenen Stadien sind die Ergebnisse sogar noch schlechter.

Mamma Mia!: Welche Fortschritte gab es in letzter Zeit?

Prof. Dr. Andreas du Bois: Zum einen haben wir die Chemotherapien optimiert und dabei viele Variationen getestet. Es hat sich herausgestellt, dass die von uns in Deutschland entwickelte Kombination von Carboplatin und Paclitaxel nach wie vor der Weltstandard ist. Weitere Optimierungen sind aber nicht in Sicht. Die dosisintensivierte wöchentliche Gabe der Chemotherapie, die intraperitoneale Gabe in den Bauchraum mit und ohne Hyperthermie, die Kombination mit weiteren Chemotherapeutika – all das sind Variationen, die regional unterschiedlich auch eingesetzt werden, aber bis dato keinen wesentlichen Vorteil gegenüber dem Standard gezeigt haben. Fortschritte gab es auch bei der operativen Therapie. Spezialisierung und Schwerpunkt-Weiterbildung zum Gynäkologischen Onkologen haben sicher dabei geholfen, dass zunehmend bessere Operationsergebnisse mit kompletter Entfernung der Tumoren erreicht werden – zumindest in entsprechenden Zentren. Eine neue, „dritte Kraft“ neben Operation und Chemotherapie stellen die so genannten „targeted therapies“ dar, die sich mittlerweile auch beim Ovarialkarzinom zum Standard entwickelt haben.

targeted therapies

Mamma Mia!: Was sind „targeted therapies“, und welche Therapien fallen unter diesen Begriff?

Prof. Dr. Andreas du Bois: Unter „targeted therapies“ verstehen wir Substanzen, die spezifisch an einem definierten Ziel – englisch „target“ – angreifen und so das Krebswachstum verhindern oder gar zum Absterben der Zelle führen können. Dabei kann eine Struktur beziehungsweise ein Mechanismus der Tumorzelle selbst das Ziel sein, wie zum Beispiel bei Trastuzumab (Herceptin®), das beim Mammakarzinom mit Her2neu-Überexpression eine Blockade der in großer Dichte vorhandenen Wachstumsfaktor-Rezeptoren bewirkt. Aber auch die Umgebung des Tumors kann Ziel einer „targeted therapy“ sein, wie zum Beispiel bei der Hemmung von Gefäßneubildungen am Tumor durch Bevacizumab (Avastin®). Weitere zielgerichtete Therapien greifen in die Immunreaktion ein und führen dazu, dass das eigene Abwehrsystem die Tumorzellen erkennen und angreifen kann. Zudem gibt es Substanzen, die besonders bei Zellen mit genetischen Mutationen wirken und deren Defizientien ausnutzen. So können PARP-Inhibitoren bei Tumorzellen mit BRCA-Mutationen diese zum Tod führen, weil Sie sowieso schon geschädigte Reparaturmechanismen zusätzlich blockieren. Insgesamt sind viele mögliche Angriffsorte und Zielmechanismen bekannt, und es wird intensiv daran geforscht, entsprechende neue Wirksubstanzen in die Klinik zu bringen.

Fortschritt durch PARP-Inhibitoren

Mamma Mia!: Wie wirken PARP-Inhibitoren?

Prof. Dr. Andreas du Bois: PARP-Inhibitoren hemmen einen Reparaturmechanismus der Zelle. Kommt es in einer Zelle zu einem Einzelstrang-Bruch des doppelsträngigen DNA-Moleküls – dem Speicher der genetischen Information –, wird dieser Fehler in der Regel schnell repariert. PARP ist ein Proteinkomplex, der in den Hauptreparaturmechanismus eingebunden ist. Wird PARP gehemmt, kann dieser Reparaturmechanismus nicht mehr funktionieren, und es kommt in der Folge zu weiteren DNA-Schäden, wie zum Beispiel Doppelstrang-Brüchen. Diese führen dann zum Zelltod, wenn die Zelle sich teilt, was bei Krebszellen häufiger der Fall ist als bei normalen Zellen. Besonders empfindlich auf PARP-Inhibitoren reagieren Krebszellen mit einer BRCA-Mutation. Normalerweise können auch DNA-Doppelstrang-Brüche von der Zelle repariert werden. Dieser Reparaturmechanismus wird als homologe Rekombination bezeichnet. Bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation ist dieser Mechanismus geschwächt, weil eines der immer doppelt angelegten Gene nicht mehr funktioniert. Fällt dann auch noch das zweite BRCA-Gen aus, wie dies bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs der Fall ist, dann kann die Krebszelle die Doppelstrang-Brüche nicht mehr reparieren. Wenn dann in dieser Situation ein PARP-Inhibitor gegeben ist, führt das dazu, dass sich immer mehr Fehler ansammeln. Die Zelle ist nicht in der Lage, dies zu kompensieren, und stirbt ab. Bei einem Defekt der homologen Rekombination treffen PARP-Inhibitoren die Krebszellen also zielgenau an ihrer Schwachstelle. Ein solcher Defekt liegt bei BRCA-positiven Tumoren vor, und deshalb ist die Wirksamkeit hier besonders hoch.

Mamma Mia!: Wie schätzen Sie das Potenzial von PARP-Inhibitoren bei Eierstockkrebs ein? In welchen Situationen ist der Einsatz dieser neuartigen Krebsmedikamente sinnvoll?

Prof. Dr. Andreas du Bois: Olaparib wurde als erster PARP-Inhibitor in Europa als Erhaltungstherapie nach einer Platintherapie beim Rezidiv zugelassen. Bedingung ist außerdem, dass es sich um einen serösen „high grade“-Tumor mit BRCA-Mutation handelt und dieser platin-sensibel ist. Platinsensibel bedeutet: Das Rezidiv darf frühestens sechs Monate nach der vorangegangenen Platintherapie aufgetreten sein. Diese Einschränkungen beruhen darauf, dass die Einschlusskriterien der Zulassungsstudie genau so gewählt wurden. Das heißt aber nicht, dass die Substanz auch nur in der so definierten Situation wirksam ist. In den USA ist die Zulassung für Olaparib weiter gefasst: Auch hier wird der Einsatz auf spätere Krankheitsstadien beschränkt, aber er ist nicht an eine Platinsensibilität gebunden.

Studien haben eine Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie nach Platin, aber auch als Monotherapie ohne Bindung an eine Chemotherapie gezeigt. Eine Reihe weiterer Studien mit verschiedenen PARP-Inhibitoren sind bereits gestartet oder geplant, und zwar sowohl beim primären Eierstockkarzinom als auch beim Rezidiv. Interessierte Frauen können sich unter www.ago-ovar.de einen Überblick über laufende Studien verschaffen und sich für weitere Informationen an die teilnehmenden Zentren wenden.

Je nachdem, zu welchen Ergebnissen diese Studien kommen, wird es möglicherweise – auch in Europa – zu einer Zulassungserweiterung kommen. Zum jetzigen Zeitpunkt allerdings sind die Hürden hoch, und nur ein kleiner Teil der Patientinnen mit Ovarialkarzinom wird entsprechend den aktuellen Zulassungsbedingungen Olaparib bekommen können.

Mamma Mia!: Mit welchen Nebenwirkungen ist unter PARP-Inhibitoren zu rechnen?

Prof. Dr. Andreas du Bois: Die Hauptnebenwirkungen von Olaparib waren in den Studien moderate Übelkeit und Erbrechen sowie Abgeschlagenheit und Kraftlosigkeit, ein Phänomen, das als Fatigue bezeichnet wird. Diese Nebenwirkungen haben aber nur bei vier Prozent der Patientinnen zum Therapieabbruch geführt. Bei manchen Patientinnen musste die Dosis reduziert oder eine Therapiepause eingelegt werden. Auch Anämien wurden gehäuft beobachtet, bei anderen PARP-Inhibitoren – nicht jedoch bei Olaparib – auch ein Abfall der Blutplättchen, eine so genannte Thrombozytopenie. Inwieweit bei Gabe von PARP-Inhibitoren mit Langzeit-Nebenwirkungen zu rechnen ist, lässt sich jetzt noch nicht sagen. Das werden wir in den nächsten Jahren sehr genau beobachten.

Mamma Mia!: Wo sehen Sie weitere Forschungsansätze, die speziell bei Eierstockkrebs interessant sein könnten?

Prof. Dr. Andreas du Bois: Mit den PARP-Inhibitoren steht ein neues Therapieprinzip für Tumoren mit BRCA-Mutationen zur Verfügung. Andere spezifische Therapien werden gerade bei weiteren Sonderformen des Eierstockkrebses geprüft – zum Beispiel die MEK-Inhibitoren bei den so genannten „low grade“-Tumoren. Daneben zeigen erste Studien, dass auch die modernen Immuntherapeutika durchaus Potenzial beim Eierstockkrebs zu haben scheinen.

Therapie nach neuestem Standard

Mamma Mia!: Wie können Patientinnen sicherstellen, dass sie nach neuesten Standards behandelt werden?

Prof. Dr. Andreas du Bois: Wie die Erfahrungen aus dem nationalen Qualitätssicherungsprogramm in Deutschland zeigen, wird in Zentren, die an klinischen Studien teilnehmen, häufiger eine Leitlinien-gerechte Therapie durchgeführt. In diesen Zentren ist für Patientinnen die Chance am größten, an neuen Therapieentwicklungen teilnehmen zu können. Da diese Zentren die ersten sind, die in den Studien mit den neuen Substanzen Erfahrung sammeln, werden die Substanzen dort auch schneller in den Alltag integriert. Eine Übersicht der Studien­zentren findet sich unter www.ago-ovar.de bzw. ­www.eierstock-krebs.de.


Prof. Dr. Andreas du BoisProf. Dr. Andreas du Bois
Klinik für Gynäkologie & ­Gynäkologische Onkologie
Kliniken Essen-Mitte
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