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Eine Frage der Gene?

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Informationen zum erblichen Eierstockkrebs

Priv.-Doz. Dr. med. Kerstin Rhiem ist stellvertretende Direktorin des Zentrums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs des Universitätsklinikums Köln. Im folgenden Interview beantwortet sie Fragen rund um das Thema vererbbarer Eierstockkrebs.

Mamma Mia!: In fünf bis zehn Prozent der Fälle ist Eierstockkrebs erblich. Was bedeutet das, und wer ist gefährdet?

Dr. Kerstin Riehm: Für die überwiegende Zahl der Eierstock- und Eileiter-Krebserkrankungen wird die Interaktion von genetischen Faktoren mit anderen Risikofaktoren vermutet. Die genetischen Faktoren sind bisher weitestgehend unerforscht und allein mit eher geringen Risiken für die Krebsentstehung verbunden. Im Zusammenspiel mit Risikofaktoren wie einem erhöhten Körpergewicht (Adipositas), Kinderlosigkeit oder einer Hormonersatztherapie in den Wechseljahren können genetische Faktoren aber am Ausbruch einer Krebserkrankung beteiligt sein.

Anders ist die Situation bei familiärem Brust- und Eier­stockkrebs. Bei fünf bis zehn Prozent der Frauen mit Eierstockkrebs findet sich eine familiäre Häufung von Brust- und Eierstockkrebs-Erkrankungen, die auf der Veränderung bestimmter Gene beruhen. Von einer solchen familiären Häufung spricht man, wenn in der väterlichen oder mütterlichen Linie eine der folgenden Konstellationen gegeben ist:

  • Mindestens drei Frauen aus der gleichen Linie einer Familie sind an Brustkrebs erkrankt.
  • Mindestens zwei Frauen aus der gleichen Linie einer Familie sind an Brustkrebs erkrankt, davon eine vor dem 51. Lebensjahr.
  • Mindestens zwei Frauen aus der gleichen Linie einer Familie sind an Eierstockkrebs erkrankt.
  • Mindestens eine Frau ist an Brustkrebs und mindestens eine Frau ist an Eierstockkrebs erkrankt.
  • Eine Frau ist an Brust- und Eierstockkrebs erkrankt.
  • Mindestens eine Frau ist vor dem 36. Lebensjahr an Brustkrebs erkrankt.
  • Mindestens eine Frau ist an beidseitigem Brustkrebs erkrankt, wobei der erste Brustkrebs vor dem 51. Lebensjahr aufgetreten ist.
  • Mindestens ein Mann ist an Brustkrebs und mindestens eine Frau an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt.

Die beiden am häufigsten veränderten Gene bei einer solchen familiären Belastung sind die beiden Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2. Wird bei einer gesunden Frau in einem dieser beiden Gene eine Mutation gefunden, die zu deren Funktionsausfall führt, dann ist ihr Risiko erhöht, an Brust- und/oder Eierstockkrebs zu erkranken. Ohne BRCA-Mutation erkrankt von 100 Frauen etwa eine im Laufe des Lebens an Eierstockkrebs, und etwa zwölf von 100 Frauen erkranken an Brustkrebs. Bei Vorliegen einer BRCA1-Mutation steigen die Erkrankungszahlen für Brust- beziehungsweise Eierstockkrebs auf etwa 60 von 100 an. Und von 100 Frauen mit einer BRCA2-Mutation erkranken zirka 55 Frauen an Brustkrebs und zirka 17 an Eierstockkrebs. Zusammenfassend heißt das: Das Krebsrisiko ist deutlich erhöht, aber nicht alle Frauen, die eine BRCA-Mutation tragen, werden an Krebs erkranken.

Außerdem besteht das Risiko, dass die BRCA-Mutation an Nachkommen vererbt wird. Von einer Mutationsträgerin oder einem Mutationsträger wird diese Genveränderung an die Kinder – unabhängig von deren Geschlecht – mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit weitergegeben. Töchter, die die BRCA-Mutation nicht geerbt haben, tragen kein erhöhtes Risiko, im Erwachsenenalter an Brust- und/oder Eierstockkrebs zu erkranken. Sie werden also durch einen Gentest entlastet. Töchter, die das veränderte Gen geerbt haben, sind dagegen gefährdet und werden über präventive Möglichkeiten beraten.

In den spezialisierten Zentren des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (http://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de/) können sich Ratsuchende, in deren Familien gehäuft Brust- beziehungsweise Eierstockkrebs aufgetreten ist, ausführlich informieren.

Wann ist ein Gentest sinnvoll?

Mamma Mia!: Wann raten Sie gesunden Frauen zu einem Gentest auf BRCA-Mutationen?

Dr. Kerstin Riehm: Wenn eines der oben genannten Kriterien erfüllt ist, macht eine Beratung in einem der spezialisierten Zentren für eine gesunde Frau Sinn. Sie wird von Spezialisten ausführlich über die Vor- und Nachteile einer genetischen Testung in der Familie informiert und kann sich dann für oder gegen eine solche Testung entscheiden.

Die genetische Testung sollte möglichst bei der so genannten Indexperson der Familie erfolgen. Damit ist diejenige Familienangehörige gemeint, die im jüngsten Alter an Brust- beziehungsweise Eierstockkrebs erkrankt ist. Wird bei diesem Familienmitglied eine Genmutation diagnostiziert, dann können sich gesunde Frauen der betroffenen familiären Linie beraten lassen und überlegen, ob sie sich ebenfalls testen lassen möchten.

Steht in einer Familie eine solche Indexperson nicht zur Verfügung, kann das Risiko für eine gesunde Frau in der Familie nicht abschließend geklärt werden. Wird bei ihr keine Veränderung im BRCA1- oder BRCA2-Gen gefunden, kann keine Entlastung ausgesprochen werden, da wir nicht wissen, ob die Indexperson Trägerin einer BRCA-Mutation war oder nicht. In einem solchen Fall wird für die gesunde Frau mittels eines computerbasierten Risikokalkulationsprogramms auf der Basis der Familienkonstellation die statistische Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Gendefekts errechnet.

Mamma Mia!: Wie genau läuft ein BRCA-Test ab? Welche Testverfahren gibt es, und wann kommen sie zum Einsatz?

Dr. Kerstin Riehm: Wenn wir von genetischen Tests sprechen, müssen wir prinzipiell zwei verschiedene Testformen unterscheiden: Zum einen kann man im Blut von Menschen mit einer familiären Belastung eine so genannte Keimbahnmutation nachweisen. Keimbahnmutationen werden von dem betroffenen Elternteil mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit auf die Nachkommen vererbt. Jede Körperzelle eines Menschen besitzt von jeder Erbanlage zwei Ausführungen – eine vom Vater und eine von der Mutter. Liegt eine Keimbahnmutation vor, ist an diesem Genort eine der beiden Erbanlagen verändert. In aller Regel ist die vorhandene gesunde Erbanlage aber in der Lage, eine normale Zellfunktion zu gewährleisten. Das heißt: Der Träger einer Keimbahnmutation muss nicht an Krebs erkranken, aber er trägt ein erhöhtes Risiko. Bei Frauen ist das Risiko für Brust- und/oder Eierstockkrebs und bei Männern das Risiko für Prostatakrebs erhöht. Zur Krebserkrankung kommt es dann, wenn in einer Körperzelle ein Defekt auch der zweiten, gesunden Erbanlage auftritt.

So genannte somatische Mutationen treten ausschließlich im Krebsgewebe auf und werden dort nachgewiesen. Während Keimbahnmutationen im Blut sowie in jedem Gewebe einschließlich des Tumorgewebes nachweisbar sind, finden sich somatische Mutationen nur im Tumorgewebe. Bei alleiniger Testung des Tumorgewebes ist es deshalb nicht ohne weiteres ersichtlich, ob bei einem positiven Ergebnis eine vererbbare Keimbahnmutation vorliegt oder nicht. Deshalb ist es sinnvoll, dieser Frage weiter nachzugehen.

Die Patientin sollte darüber informiert sein, dass bei positiver Testung des Tumorgewebes eine Keimbahnmutation vorliegen könnte, und sie sollte hinsichtlich eines anschließenden Bluttests beraten werden, mit dem man eine Keimbahnmutation sicher nachweisen beziehungsweise ausschließen kann. Ist auch der Bluttest positiv, liegt definitiv eine Keimbahnmutation vor. Im Unterschied zur rein somatischen Mutation, die nicht vererbt werden kann, hat der Nachweis einer Keimbahnmutation nicht nur Konsequenzen für die Patientin selbst, sondern möglicherweise auch für Familienmitglieder.

Wie hoch ist das Risiko für Kinder und Enkel?

Mamma Mia!: Was bedeutet eine nachgewiesene BRCA-Mutation für Kinder der betroffenen Frauen? Wie beraten Sie BRCA-positive Frauen, die noch Kinder bekommen möchten?

Dr. Kerstin Riehm: Erfahren Frauen vor Abschluss der Familienplanung, dass sie eine vererbbare BRCA-Mutation tragen, ergeben sich daraus eine Vielzahl von Fragen rund um den Kinderwunsch:

Kann mein Kind die Mutation erben? Ja, eine Keimbahnmutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 kann sowohl an männliche wie auch an weibliche Nachkommen weitergegeben werden, und zwar mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit.

Kann die BRCA-Mutation auch an meine Enkelkinder vererbt werden, wenn mein Kind die Mutation nicht geerbt hat? Nein, die Mutation kann nur an die direkten Nachkommen vererbt und von diesen dann weiter vererbt werden.

Wird mein Kind Krebs bekommen? Das kann im Erwachsenenalter möglicherweise der Fall sein, das Risiko für Brust- beziehungsweise Eierstockkrebs liegt bei 60 Prozent.
Soll ich einen Gentest bei meinen Kindern durchführen lassen? Das sollten die Kinder selbst entscheiden. Eine BRCA-Testung kann laut Gendiagnostikgesetz erst mit dem 18. Lebensjahr durchgeführt werden.

Wird im Bluttest eine Keimbahnmutation nachgewiesen, werden die Betroffenen ausführlich über die individuellen präventiven Möglichkeiten aufgeklärt. Einerseits wird ein intensiviertes Programm zur Brustkrebsfrüherkennung angeboten, für Eierstockkrebs dagegen besteht eine solche Option bislang noch nicht. Und die zweite Präventionsmaßnahme, die bei positivem Gentest in Erwägung zu ziehen ist, ist die operative Entfernung der Risikoorgane. Durch eine Entfernung der beiden Eierstöcke und Eileiter – wenn möglich mittels schonender Bauchspiegelung – kann das Risiko für Eierstockkrebs auf zirka ein Prozent gesenkt werden. Dieser Eingriff sollte nach abgeschlossener Familienplanung um das 40. Lebensjahr erfolgen bzw. fünf Jahre vor dem jüngsten Ersterkrankungsalter an Eierstockkrebs in der Familie. Durch die Entfernung des Brustdrüsengewebes lässt sich das Brustkrebsrisiko unter das Erkrankungsrisiko der weiblichen Allgemeinbevölkerung reduzieren.

Wie werden erkrankte Frauen beraten?

Mamma Mia!: Wenn eine Frau bereits an Eierstockkrebs erkrankt ist, hat der Nachweis einer BRCA-Mutation möglicherweise Konsequenzen für die Auswahl der Therapie – inwiefern? Sollte bei jeder erkrankten Frau auf BRCA-Mutationen getestet werden?

Dr. Kerstin Riehm: Im Dezember 2014 ist Olaparib, der erste PARP-Inhibitor zur Behandlung von BRCA-Mutationsträgerinnen mit Rezidiv eines platinsensiblen Ovarialkarzinoms zugelassen worden. Für BRCA-positive Frauen ist eine BRCA-Testung im Gewebe beziehungsweise in der Keimbahn von therapeutischer Relevanz. Diese Patientinnen profitieren besonders von einer Behandlung mit ­einem PARP-Inhibitor: Bei Mutationsträgerinnen kann durch diese Therapie die Zeit bis zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung – im Vergleich zu Patientinnen ohne Mutation – deutlich verlängert werden.

Grundsätzlich zeigen Eierstockkrebs-Patientinnen mit nachgewiesener BRCA-Mutation einen – verglichen mit Patientinnen ohne Mutation – günstigeren Krankheitsverlauf. Der Funktionsausfall des BRCA-Gens macht die Tumorzellen offenbar auch gegenüber der platinhaltigen Standard-Chemotherapie besonders sensibel. Dennoch erleiden viele dieser Patientinnen Rezidive, was damit zu tun hat, dass die Krebserkrankung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose oft bereits weit fortgeschritten ist.

Mamma Mia!: Wann wäre der beste Zeitpunkt für den Test auf BRCA-Mutationen? Wird nach chirurgischer Entfernung des Tumors routinemäßig die genetische Testung einer Gewebeprobe veranlasst, beziehungsweise Tumorgewebe für eine spätere Testung konserviert?

Dr. Kerstin Riehm: Aus unserer Sicht sollten Patientinnen mit Eierstockkrebs bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine genetische Beratung und ein Bluttest angeboten werden, wenn eine familiäre Belastung erkennbar ist. Abgesehen von der möglichen therapeutischen Konsequenz für die Patientin im Fall eines späteren Rezidivs wird so auch die Situation für die Familienmitglieder geklärt.

Ist bei einer Patientin bereits ein Rezidiv eines platinsensiblen Ovarialkarzinoms aufgetreten, und es wurde vorher keine Testung durchgeführt, sollte der Test auf BRCA-Mutationen spätestens jetzt erfolgen. Bei familiärer Belastung sollte der Patientin ein Bluttest angeboten werden, bei Patientinnen ohne familiäre Belastung bietet sich zunächst die Testung des Tumorgewebes an. Wird bei der Gewebetestung eine BRCA-Mutation gefunden, sollte mit einem anschließenden Bluttest überprüft werden, ob eine Keimbahnmutation vorliegt oder nicht.

Derzeit findet keine routinemäßige Testung auf BRCA-Mutationen im Tumorgewebe statt, da das Verfahren aufwendig ist und nicht für alle Patientinnen therapeutische Konsequenzen hat. Allerdings werden Tumorgewebeproben aufgrund gesetzlicher Bestimmungen mindestens zehn Jahre lang aufbewahrt, so dass auch noch nach Jahren im Fall eines inoperablen Rezidivs eine somatische Gentestung möglich ist.

Mamma Mia!: Werden die Kosten für den BRCA-Test von den Krankenkassen übernommen?

Dr. Kerstin Riehm: Die Kosten für einen Bluttest auf Keimbahnmutationen werden bei familiär belasteten Frauen von den meisten Krankenkassen übernommen. Für die Testung von Eierstockkrebsgewebe werden die Kosten nicht übernommen, aber es wird für diese Fragestellung aktuell nach einer Regelung gesucht.

Mamma Mia!: Sind außer den BRCA-Genen noch weitere Gene bekannt, die bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs eine Rolle spielen?

Dr. Kerstin Riehm: Weitere Gene, die beim familiären Eierstockkrebs eine Rolle spielen könnten, werden derzeit intensiv erforscht. Einige Kandidatengene sind bereits identifiziert, und es geht jetzt darum, die damit verbundenen Risiken genauer zu erfassen. Moderne Analysemethoden machen es möglich, eine Vielzahl potentieller Risikogene gleichzeitig zu bestimmen, und im Rahmen einer solchen Analyse sind bei Eierstockkrebspatientinnen mit einer belasteten Familiengeschichte in zwölf Prozent der Fälle Mutationen in weiteren Risikogenen diagnostiziert worden.


Priv.-Doz. Dr. med. Kerstin RiehmPriv.-Doz. Dr. med. Kerstin Riehm
Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs
Universitätsklinikum Köln
Kerpener Straße 34
50931 Köln

 

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