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Brustkrebs: Neue Therapieziele, innovative Behandlungsansätze

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Keine Brustkrebserkrankung ist wie die andere. Je besser die Wissenschaftler die Eigenschaften von Krebszellen verstehen, desto besser werden die Behandlungsmöglichkeiten, von denen die Patientinnen profitieren. Ein Überblick.

In der modernen Krebsforschung folgt heutzutage eine Neuzulassung der nächsten. Damit wächst auch die Anzahl der Patientinnen und Patienten, die von neuen Therapien profitieren. Diese werden immer vielfältiger, da immer seltenere Mechanismen entdeckt werden, die eine Krebserkrankung fördern – und als Angriffsziel einer Therapie dienen können.

Rezeptoren an der Tumorzelle

Eines dieser Angriffsziele sind sogenannte Rezeptoren auf den Krebszellen. Ein Beispiel sind die häufig vorkommenden Östrogen- und Progesteronrezeptoren, seltener Androgen-Rezeptoren. Werden an einer Tumorzelle Östrogen- und Progesteronrezeptoren nachgewiesen, sprechen diese Tumoren besonders gut auf eine antihormonelle Therapie an. Die Hormonrezeptoren können entweder blockiert (Tamoxifen) oder die Hormonproduktion unterbrochen werden (Aromatasehemmer). Neben diesen beiden Strategien gibt es weitere Wirkmechanismen, die bei dieser Tumorart besonders gut funktionieren.

CDK4/6-Hemmung bei Brustkrebs

Die Zyklin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) sind wichtige Enzyme, die den Ablauf der Zellteilung steuern können. Insbesondere bei Hormonrezeptor-positiven Brustkrebszellen gerät deren Aktivität häufig außer Kontrolle. Dadurch wird die Zellteilung beschleunigt und das Krebswachstum begünstigt. Die Hemmung dieser Enzyme durch sogenannte CDK4/6Inhibitoren unterbricht diesen Mechanismus. Zurzeit sind drei Wirkstoffe aus dieser Klasse zur Behandlung einer metastasierten Brustkrebserkrankung bei Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Tumoren zugelassen: Abemaciclib, Palbociclib und Ribociclib. In Studien wird nun geprüft, ob deren Einsatz auch schon in der adjuvanten Situation sinnvoll sein könnte, also bei Patientinnen ohne Fernmetastasen.

mTOR-Hemmung

mTOR (engl.: mammalian target of rapamycin) ist ein Eiweiß, das eine zentrale Rolle im Zellzyklus spielt. Ist es übermäßig aktiv, wird die Teilung der Zelle – und somit das Tumorwachstum – angeregt. mTOR-Hemmer wie beispielsweise Everolimus können die Aktivität dieser Eiweiße unterbinden. Das Medikament ist für Frauen mit fortgeschrittenem, Hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs zugelassen.

Rasante Entwicklung in der Forschung
Brustkrebs ist nicht gleich Brustkrebs. Bereits im 19. Jahrhundert fanden Wissenschaftler heraus, dass Metastasen ansprechen, wenn die Eierstöcke bei jungen Patientinnen entfernt – und damit die Hormonproduktion gedrosselt wird. 1960 wurden die Hormonrezeptoren an der Brustkrebszelle entdeckt. 1969 kam mit Tamoxifen, das eben diese Hormonrezeptoren blockiert, die erste zielgerichtete Therapie auf den Markt. Jahre später stießen Forscher auf den HER2-Rezeptor, 1998 wurde Trastuzumab als zielgerichtete Therapie zur Behandlung HER2-positiver Tumoren zugelassen. Zwanzig Jahre lagen also zwischen den beiden Zulassungen, die beide als Revolution der Brustkrebsbehandlung bezeichnet werden können. Das Tempo der Neuentwicklung von Medikamenten hat sich seitdem grundlegend verändert.

HER2-Rezeptoren

Bei etwa 15 bis 20 Prozent der Brustkrebstumoren befinden sich zu viele HER2-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die – durch Botenstoffe aktiviert – das Tumorwachstum beschleunigen können. Verschiedene Medikamente können diese Rezeptoren gezielt blockieren. Zu ihnen gehören die Antikörper Trastuzumab oder Pertuzumab. Beide Medikamente werden in Kombination als „doppelte Blockade“ sowohl bei frühem als auch bei metastasiertem Brustkrebs eingesetzt.

Tyrosinkinase-Hemmung

Es gibt einen weiteren Weg zur Blockierung dieser Rezeptoren: Tyrosinkinasen sind Eiweiße (Proteine), die im Zellzyklus eine wichtige Rolle spielen. Werden diese Eiweiße durch sogenannte Tyrosinkinase-Hemmer unterdrückt, wird eine Signalweiterleitung in der Zelle unterbrochen. Dadurch kann das Krebswachstum aufgehalten werden. Bereits zugelassene TyrosinkinaseHemmer sind die Wirkstoffe Lapatinib und Neratinib. Ganz neu, in den USA bereits zugelassen und in Europa kurz vor der Zulassung, ist Tucatinib. Dieser Wirkstoff konnte in Studien zeigen, dass er das Leben von stark vorbehandelten Frauen mit HER2-positiven Tumoren verlängert, auch dann, wenn sie Hirnmetastasen haben.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Das sogenannte Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist ein innovatives und hochwirksames Therapiekonzept: Hier wird die Chemotherapie (Zytostatikum) an einen HER2-Antikörper gekoppelt. So wird das Zytostatikum durch den Antikörper direkt zu den Tumorzellen gebracht, eingeschleust und kann dort seine Wirkung entfalten. Ein solches Medikament ist Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), das sowohl im fortgeschrittenen Krankheitsstadium als auch bei Patientinnen, die nach der neoadjuvanten Therapie mit Chemotherapie und Antikörpern keine Komplettremission hatten, eingesetzt wird. TrastuzumabDeruxtecan ist ein weiteres Medikament dieser Substanzklasse, für das die europäische Zulassung erwartet wird.

Therapierelevante Mutationen / Biomarker

Spezifische molekulare und genetische Merkmale der Tumorzellen spielen eine immer größere Rolle in der Krebsbehandlung. So ist es nicht mehr nur entscheidend, wo der Tumor sitzt, sondern vielmehr welche Eigenschaften er hat. Eine Reihe von Mutationen beziehungsweise Biomarkern hat bereits zur Entwicklung und Zulassung zielgerichteter Medikamente geführt.

Mutation in den BRCA1/2-Genen

Etwa fünf bis zehn Prozent aller Mammakarzinome werden durch eine Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen ausgelöst. Da diese Mutation vererbbar ist, wird von familiärem Brustkrebs gesprochen. Allerdings haben bis zu 30 Prozent aller Mutationsträgerinnen keine familiäre Belastung, sie wissen also nichts von ihrer Mutation. Diese Mutationen können auch andere Krebsarten fördern, so beispielsweise Eierstock-, Prostata- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs. Schäden an der Erbsubstanz (DNA) können von der Zelle über verschiedene Mechanismen repariert werden. Eine Möglichkeit ist die Reparatur mithilfe von PARPs (PARP = Poly(ADP-ribose)Polymerasen). Ein wichtiger Vertreter dieser Enzymfamilie ist PARP1, das DNA-Einzelstrangbrüche reparieren kann. Bei einer Hemmung von PARP1 durch PARP-Inhibitoren können die Einzelstrangbrüche nicht mehr repariert werden, sodass bei der nächsten Zellteilung Doppelstrangbrüche entstehen, die bei Zellen mit gestörter DNA-Doppelstrangreparatur zum Zelltod führen. So kann das Tumorwachstum aufgehalten werden. Zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation sind zwei Wirkstoffe zugelassen – Olaparib und Talazoparib. In Deutschland steht bisher allerdings nur Olaparib zur Verfügung. Voraussetzung ist, dass bei der Patientin eine Mutation in den bekannten Genen nachgewiesen wurde.

Mutation im PIK3CA-Gen

Eine genetische Veränderung im PIK3CA-Gen (Phosphoinositol Kinase 3) kann zu einer Fehlregulierung des PI3K-AKT-Signalwegs führen. Rund 40 Prozent der Hormonrezeptor-positiven Brustkrebstumoren weisen eine genetische Veränderung im PIK3CA-Gen auf. Diese Tumoren sind mit prognostisch ungünstigen Eigenschaften verbunden. Um die Fehlregulierung des Signalwegs zu unterbrechen, wurde das Medikament Alpelisib entwickelt. Es handelt sich um einen sogenannten PIK3-Inhibitor, dessen Zulassung in Europa in Kürze erwartet wird.

PD-L1 Expression

PD-L1 (Programmed death Ligand 1) kann auf Tumorzellen und tumorinfiltrierenden Immunzellen vorhanden sein und die körpereigene Immunabwehr durch Hemmung von T-Zellen außer Kraft setzen. Verschiedene Wirkstoffe können diese Hemmung aufheben und eine Immunantwort gegen den Tumor ermöglichen. Zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs ist Atezolizumab in Kombination mit Nab-Paclitaxel in der Erstlinientherapie zugelassen.

Mikrosatelliteninstabilität / DNA-Reparaturdefekt (Mismatch-Repair-Defizienz)

Liegt im Tumor eine Mikrosatelliteninstabilität vor, kann davon ausgegangen werden, dass ein Gendefekt im DNAReparatursystem vorliegt. Dadurch kann die Krebsentstehung begünstigt werden. Dieser Gendefekt tritt bei Brustkrebspatienten sehr selten auf. Wird er nachgewiesen, kann das Medikament Pembrolizumab wirksam sein. Es wurde zugelassen für Tumoren mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) beziehungsweise mit einem DNA-Reparaturdefekt (MismatchRepair-Defizienz) und zwar unabhängig vom Entstehungsort der Krebserkrankung.

NTRK-Genfusionen

Genfusionen entstehen, wenn während der Zellteilung bestimmte Gene mit anderen Genen fusionieren. Durch diese Fusion können Signalwege aktiviert werden, die für die Entstehung und das Wachstum von Tumoren verantwortlich sein können. Diese Genfusion ist bei Brustkrebs sehr selten, sie wird bei rund einem Prozent der Tumoren nachgewiesen. Mit dem Medikament Larotrectinib steht seit Oktober ein Medikament zur Verfügung, das bei dieser Genfusion sehr gute Ansprechraten auf den Tumor zeigt – und zwar unabhängig davon, wo sich der Tumor befindet.

Testung behandlungsrelevanter Biomarker

Je mehr Biomarker-spezifische Medikamente entwickelt werden, desto größer ist die Herausforderung, diese Mutationen / Biomarker richtig nachzuweisen, da die Medikamente sonst meist wirkungslos sind. So sind teilweise sehr komplexe Testverfahren notwendig, die nur in bestimmten Zentren erbracht werden können. Untersucht werden DNA-Abschnitte, Gene oder das ganze Tumorgenom. Eine Methode, mit der die meisten Mutationen zuverlässig diagnostiziert werden können, ist das sogenannte Next Generation Sequencing (NGS).

Wann sollte was getestet werden?
„Wir müssen uns den Zulassungsstatus der Medikamente anschauen. Daraus ergibt sich häufig schon eine Antwort. Bei jeder Patientin mit Metastasen und einem triple-negativen Tumor sollte auf eine PD-L1-Expression und BRCA-Mutation getestet werden. Bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, Her2-negativem metastasiertem Brustkrebs ist eine BRCA-Testung ebenfalls durchzuführen. Ansonsten muss im Einzelfall entschieden werden, was wann getestet wird. Es ist ratsam, sich in einem onkologischen Zentrum beraten zu lassen, das über Expertise in dieser Fragestellung verfügt.“
Prof. Dr. Michael Untch

Tumor-agnostische Wirkstoffe

In der modernen Krebsforschung geht es nicht mehr nur um die Frage, wo ein Tumor entstanden ist, sondern wie er entstanden ist beziehungsweise wodurch sein Wachstum gefördert wird. Daher werden immer mehr „tumor-agnostische Wirkstoffe“ entwickelt. Der Begriff „agnostisch“ heißt so viel wie „ohne Wissen“. Medikamente werden also aufgrund von molekulargenetischen Veränderungen in der Tumorzelle verordnet und nicht nach Entstehungsort des Tumors. So kann ein und dasselbe Medikament etwa bei Brust-, Darm- und anderen Krebsarten wirksam sein.

Spezielles Studiendesign nötig

Da molekulargenetische Veränderungen meist sehr selten sind, ist es schwierig, große Studien mit vielen Patienten und einem Vergleichsarm durchzuführen. Daher wurden neue Studiendesigns entwickelt, etwa sogenannte Korb-Studien (englisch: basket trials). Hier werden alle Patienten, bei denen ein bestimmter Biomarker gefunden wird, mit einem neuen Medikament behandelt. Es gibt keinen Vergleichsarm. Diese Studien sind eine Herausforderung für unsere Bewertungsgremien, denn die Bewertung neuer Medikamente beruht auf dem Vergleich mit der herkömmlichen Therapie. Werden neue Biomarker identifiziert, gibt es in der Regel noch keine andere, zielgerichtete Therapie. Fachgesellschaften und Patientenvertreter suchen gemeinsam mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss nach Bewertungsmodellen, um solchen Innovationen gerecht zu werden.

Kontakt
Prof. Dr. Michael Untch
Chefarzt der Frauenklinik
Leiter des Interdisziplinären Brustzentrums Helios Klinikum
Berlin-Buch, Perinatalzentrum Level 1
Gynäkologisch Onkologisches Zentrum
Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Berlin
Tel.: +49 (0)30 9401 – 53300/53301
Fax: +49 (0)30 9401 – 53309
E-Mail: michael.untch@helios-gesundheit.de

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