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Genomic Profiling

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Den Tumoreigenschaften auf der Spur

Wie entsteht eine Krebserkrankung? Dies ist seit Anbeginn der medizinischen Forschung die beherrschende Frage. Wir müssen den Tumor verstehen. Verstehen, was sich im Inneren der Tumorzelle abspielt. Warum es zu unkontrollierten Zellteilungen kommt. Immer weiter dringen Forscher in die einzelnen Abläufe des Zellwachstums vor. Dabei finden sie immer mehr Mutationen, also Veränderungen der Gene. Durch diese Mutationen werden die Abläufe im Zellzyklus gestört, was zu unkontrolliertem Wachstum führen kann. Haben Wissenschaftler diese Mutationen entdeckt und die Störung im Zellzyklus verstanden, können sie Angriffspunkte für Medikamente definieren und entsprechende Wirkstoffe entwickeln.

Es gibt verschiedene Arten von Mutationen. Da sind zunächst die Keimbahnmutationen, die erblich sind. Sie liegen bereits in der befruchteten Eizelle vor. Und dann gibt es somatische Mutationen, die im Laufe des Lebens entstehen können. Diese wiederum unterscheiden sich in spontane und induzierte Mutationen. Spontane Mutationen entstehen im Körper, und zwar ständig. Das Immunsystem hat die Aufgabe, die Zellen mit einer Mutation auszusortieren, was meistens gelingt. Gelingt das nicht, kann ein Tumor entstehen. Induzierte Mutationen entstehen durch äußere Einflüsse wie Umweltgifte, so genannte kanzerogene Stoffe, Strahlen und viele mehr, die noch gar nicht alle im Detail erforscht wurden. Somatische Mutationen lassen sich direkt im Tumorgewebe nachweisen. Um Keimbahnmutationen zu finden, wird das Erbgut untersucht. Hierfür ist eine Blutprobe erforderlich. Es gibt Mutationen, die sowohl im Tumor als auch in der Keimbahn zu finden sind. Dazu zählt beispielsweise die BRCA1/2-Mutation. Wird diese Mutation im Tumor nachgewiesen, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass auch eine genetische Mutation vorliegt.

Mutationen auf der Spur

Durch die Forschungserfolge der letzten Jahre haben Wissenschaftler etwas Licht ins Dunkel gebracht, was die Tumorentstehung angeht. Zwar wissen sie noch lange nicht alles, aber immer mehr. So wurden auch immer mehr Medikamente entwickelt, die bei bestimmten Mutationen eingesetzt werden. Interessant ist hierbei, dass Mutationen bei verschiedenen Krebsarten vorkommen können. Folglich können auch mutationsspezifische Medikamente bei verschiedenen Krebsarten eingesetzt werden. PARP-Inhibitoren beispielsweise sind nicht nur bei BRCA-assoziiertem Brust- und Eierstockkrebs wirksam, sondern auch bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und anderen Tumoren.

Daher könnte es doch sinnvoll sein, den Tumor zu untersuchen, um diese Mutationen und damit mögliche Therapieziele und gegebenenfalls passende Medikamente zu finden. Das könnten beispielsweise auch Medikamente sein, die für eine andere Krebsart zugelassen sind, aber eben bei einer bestimmten Mutation wirksam sind. Das dachten sich auch Wissenschaftler und entwickelten so genannte „Genom-Profiling-Tests“. Diese testen das Tumorgewebe auf genomische Veränderungen, von denen bekannt ist, dass sie Krebswachstum fördern können. In einem Test der Firma Foundation Medicine zum Beispiel (FoundationOne CDx) sind das 324 Gene. Diese Tests sollen nun helfen, ein umfassendes Bild des Tumors zu erhalten und möglicherweise neue Therapien zu identifizieren. In der Theorie funktioniert das auch so. Doch wie sieht es in der Praxis aus? Ist dieses Verfahren schon weit genug entwickelt, um in der Praxis eingesetzt zu werden?

Genomic Profiling in der Praxis

Ortswechsel. San Antonio Breast Cancer Symposium 2017. Hier gab es eine Sitzung mit dem Titel: „This house believes that all women diagnosed with metastatic breast cancer should undergo next generation sequencing?” Diskutiert wurde also die Frage, ob schon für alle Frauen mit metastasiertem Brustkrebs ein molekulares Tumorprofil erstellt werden sollte. „Aber natürlich“, sagte Funda Meric-Bernstam, MD, vom MD Anderson Cancer Center in Houston, TX. „Wir sollten alle zur Verfügung stehenden Möglichkeiten nutzen, um unseren Patientinnen zu helfen und gegebenenfalls eine geeignete Therapie zu finden. Außerdem brauchen wir diese Test­ergebnisse für weitere Forschungsvorhaben“. Dazu muss erwähnt werden, dass die amerikanische Zulassungsbehörde FDA den „FoundationOne CDx“ Test im November 2017 zugelassen hat. Die Kosten können also von der Krankenkasse erstattet werden.

„Es ist zu früh für den flächendeckenden Einsatz solcher Tests“, erwiderte Fabrice André, MD, PhD vom Institut Gustave Roussy in Villejuif, Frankreich. „Wir wissen noch zu wenig, es ist zu früh, eine Therapieentscheidung aufgrund eines solchen Tests zu treffen. Wir würden bei unseren Patientinnen große Hoffnungen wecken, die wir am Ende nicht erfüllen können. Wir müssen außerdem daran denken, dass die Genmutation im Falle einer Keimbahnmutation mit erheblichen Folgen für die Patientin verbunden ist“. Skeptisch ist auch Prof. Sibylle Loibl von der German Breast Goup in Deutschland. „Die Frage ist doch, welche Informationen ich wirklich durch einen Test erhalte und ob diese Informationen für die Therapieentscheidung relevant sind. Im Moment kennen wir kaum Gene, die Hinweis auf ein bestimmtes Therapieansprechen geben. Wir wissen, dass Mutationen bei Brustkrebs im Vergleich zu anderen Krebsarten ohnehin eher seltener sind. Bei Lungenkrebs ist das anders, da gibt es schon mehr Mutationen, die mit Medikamenten behandelt werden.“ Gibt es überhaupt schon Gene, die eine Therapieentscheidung erlauben? „Neben den BRCA-Genmutationen, die ein höheres Therapieansprechen für PARP-Inhibitoren zeigen, wissen wir, dass hormonrezeptorpositive Tumoren bei Vorliegen einer ESR1-Mutation beispielsweise eher auf Tamoxifen oder Fulvestrant ansprechen als auf Aromatasehemmer. Die ESR1-Mutation findet sich hauptsächlich bei Frauen, die initial mit einem Aromatasehemmer behandelt wurden. Es könnte also sein, dass die Mutation durch diese Behandlung begünstigt wurde. Ansonsten kennen wir noch einige andere Mutation wie beispielsweise die PIK3CA oder die TB53 Mutation, testen aber noch in Studien, ob sie eine besondere Therapie erfordern.“ Dass auf diesem Gebiet Studienergebnisse abgewartet und neue Studien aufgelegt werden müssen, darüber sind sich alle einig.

Eine Chance für Patienten?

Zurück in San Antonio. Dr. Kelly Shanahan, selbst Ärztin und Patientin mit metastasiertem Brustkrebs aus Kalifornien, hat eine klare Meinung: „Für uns Patienten ist jede Information über unseren Tumor wichtig – heute und in Zukunft. Deshalb sollten wir keine Chance auslassen, diese zu generieren. Auch wenn sie uns heute nichts bringen, können sie in Zukunft wichtig sein. Schließlich gibt es immer neue Medikamente und neue Therapieansätze, die dann plötzlich relevant werden könnten. Außerdem muss die Forschung weitergehen. Auch dafür brauchen wir diese Tumorinformationen“, sagt sie voller Überzeugung. Außerdem, so Shanahan, könnte die Bestimmung der Tumoreigenschaften bei Patientinnen helfen, passende klinische Studien zu finden.

Wie steht es um die Datensicherheit?

Eine genetische Sequenzierung kann heikel sein. Welche Folgen hat es, wenn eine erbliche Mutation vorliegt? Werden Patienten im Voraus der Testung über diese Möglichkeit informiert? Und was passiert mit den Daten? Sind sie sicher? Wer hat Zugang dazu? Diese Fragen werden völlig zurecht immer wieder gestellt. Roche, der lizenzierte Anbieter von Foundation Medicine Produkten und damit einer der privaten Anbieter molekularer Tests, erklärt zur Datensicherheit: „Die von Foundation Medicine und anderen Roche-Partnern gesammelten Daten werden in anonymisierten Datenbanken gespeichert, die die Kernplattform für die Forschung bilden. Roche verwendet Patientendaten, um Medikamente für Patienten zu entwickeln. Roche hat jedoch keinen direkten Zugang zu identifizierbaren Patientendaten.“

Fazit

Ist es zum heutigen Zeitpunkt sinnvoll, ein umfassendes molekulares Tumorprofil erstellen zu lassen? Ja, sagen die einen, denn diese Untersuchung kann Türen für weitere Behandlungsmöglichkeiten öffnen. Nein, sagen die anderen, diese Profile sollten außerhalb von klinischen Studien noch nicht durchgeführt werden, weil es noch zu früh ist, daraus Therapieempfehlungen abzuleiten. Was bedeutet das für Patienten? Sie müssen wie so oft selbst entscheiden, wie wichtig ihnen eine Tumoranalyse ist und sich erkundigen, in welchem finanziellen Rahmen die Testung liegt, das variiert von Anbieter zu Anbieter. Sie sollten mit ihrem Arzt offen besprechen, was sie sich von der Untersuchung erhoffen und ob ihre Erwartungen realistisch sind. Eine Kostenübernahme durch die gesetzliche Krankenkasse ist nicht gewährleistet, könnte aber gegebenenfalls im Einzelfall angefordert werden, wenn beispielsweise keine geeignete Therapie mehr zur Verfügung steht. Doch selbst dann gibt es keine Garantie für die Kostenübernahme. 

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