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Chemo­thera­pie beim primä­ren Ova­rial­karzi­nom

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Privatdozent Dr. med. Sven Mahner ist Kommissarischer Leiter der Klinik und Poliklinik für Gynäkologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, einem führenden Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs. Im folgenden Beitrag beantwortet er Fragen zur Zytostatikatherapie beim Ovarialkarzinom. Es sei entscheidend wichtig, so Mahner, die Patientinnen umfassend über die erforderlichen Therapiemaßnahmen aufzuklären, denn so lassen sich viele Ängste nehmen.

Beim primären Ovarialkarzinom besteht die Therapie meist aus Operation und anschließender Chemotherapie, wobei insbesondere das Operationsergebnis prognosebestimmend ist. Ziel muss die möglichst vollständige chirurgische Entfernung des Tumors sein. Da der Qualifikation des Operateurs eine entscheidende Bedeutung zukommt, ist Frauen mit Eierstockkrebs unbedingt zu empfehlen, sich in erfahrene Hände zu begeben. Wenn der Verdacht auf ein Ovarialkarzinom besteht, heißt das nicht, dass gleich am nächsten Tag operiert werden muss. Wichtig ist jetzt erst einmal, einen Operateur zu finden, der eine entsprechende Expertise vorweisen kann.

Das gilt besonders in fortgeschrittenen Stadien, wenn das Ovarialkarzinom bereits Absiedelungen im Becken- und Bauchraum gebildet hat – und das ist bei Diagnosestellung leider häufig der Fall. Bei oberflächlich am Eierstock sitzenden Malignomen können sich einzelne Krebszellen lösen, die sich dann am Bauchfell oder auch am Darm festsetzen und dort zu weiteren Tumoren heranwachsen. Oft findet sich zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine Vielzahl solcher lokaler Absiedelungen. Darüber hinaus können auch Lymphknoten im Bauchraum tumorbefallen sein. Aber – das ist eine wichtige Botschaft – auch in diesen Fällen besteht durchaus die Chance, alle Tumorherde zu entfernen. Ein solcher Eingriff ist allerdings oft komplex und aufwendig und setzt entsprechendes Können und Erfahrung auf Seiten des Operateurs voraus.

Operation plus Chemotherapie

Im Anschluss an die Operation des Ovarialkarzinoms erfolgt in aller Regel eine Chemotherapie, und zwar auch dann, wenn der Primärtumor und seine lokale Absiedelungen komplett entfernt werden konnten. Warum dann zusätzlich noch eine Chemotherapie? Diese ist deshalb erforderlich, weil – abgesehen von sehr frühen Stadien – davon auszugehen ist, dass sich auch nach der OP noch Krebszellen im Körper befinden. Die Chemotherapie soll diese „unsichtbaren“ Krebszellen zerstören.

In sehr frühen Stadien kann eventuell auf eine Chemotherapie verzichtet werden. Diese Entscheidung wird individuell getroffen, wobei verschiedene Faktoren zu berücksichtigen sind. Wichtig ist abgesehen von Größe und Ausdehnung des Tumors das Ausmaß seiner Aggressivität. Anhand bestimmter Zellmerkmale werden die Tumoren in „low grade“ mit geringerer Wachstumstendenz und „high grade“ mit aggressivem Wachstum klassifiziert. Bei frühen „low grade“-Tumoren kann es gerechtfertigt sein, auf die Chemotherapie zu verzichten.

Und noch eine Frage ist in dieser Hinsicht relevant: Wo genau ist der Tumor am Eierstock lokalisiert? Ovarialkarzinome entwickeln sich aus entarteten Zellen der äußeren Gewebeschicht des Eierstocks, weshalb die Tumoren oft an der Oberfläche sitzen. Es kann aber auch sein, dass die Krebszellen ins Innere des Eierstocks wandern und dann dort zum Tumor heranwachsen. Die äußere Oberfläche des Eierstocks ist in diesen Fällen tumorfrei – eine Situation, die prognostisch günstiger ist und unter bestimmten Voraussetzungen dafür spricht, auf eine zusätzliche Chemotherapie zu verzichten.

So wirken Zytostatika

Zytostatika sind Zellgifte. Sie blockieren Prozesse, die für das Zellwachstum beziehungsweise die Zellteilung elementar sind. Ein Großteil der Zytostatika verhindert, dass genetische Informationen abgelesen beziehungsweise Kopien von der Erbsubstanz angefertigt werden können. Die genetische Information ist in einem langkettigen Doppelstrang-Molekül – der DNA (Desoxyribonukleinsäure) – gespeichert, das sich stellenweise entfalten und öffnen muss, wenn eine bestimmte Information abgelesen werden soll. Will sich eine Zelle teilen, muss die DNA verdoppelt werden, damit jede Tochterzelle die gesamte Erbinformation erhält. Die Blockade dieser elementaren Prozesse durch bestimmte Zytostatika kann zum Absterben der Zellen oder zum Stopp der Zellteilung führen.

Andere Zytostatika wirken als so genannte Spindelgifte. Der Spindelapparat ist ein Gerüst aus feinen Röhrchen, mit dessen Hilfe das genetische Material vor der Zellteilung zu zwei verschiedenen Polen transportiert wird. Wird die Ausbildung des Spindelapparats durch Zytostatika gestört, hat das ebenfalls zur Folge, dass sich die Zellen nicht teilen können. Durch Kombination von Zytostatika mit unterschiedlichem Wirkmechanismus lässt sich die Schlagkraft der Chemotherapie erhöhen. Dieser Synergismus wird auch beim Eierstockkrebs genutzt.

Das Zytostatikum der ersten Wahl ist Carboplatin, eine Substanz, die zur Ausbildung stabiler Brücken zwischen den beiden DNA-Strängen führt und so deren Replikation verhindert. Nach der Operation sind in der Regel sechs Carboplatin-Zyklen erforderlich, das heißt, das Medikament wird sechsmal im Abstand von drei Wochen per Infusion gegeben. Beim frühen Ovarialkarzinom reicht oft eine alleinige Behandlung mit Carboplatin aus.

Die meisten Frauen haben bei Erstdiagnose allerdings bereits ein fortgeschrittenes Ovarialkarzinom, und in diesen Fällen wird Carboplatin mit dem Spindelgift Paclitaxel kombiniert. Für einige der Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs kommt zusätzlich noch die Behandlung mit einem Angiogenese-Hemmer in Betracht. Dabei handelt es sich um einen Antikörper, der die Blutgefäßneubildung hemmt.

Auf diese Behandlung sprechen Ovarialkarzinome in der Regel erst einmal gut an. Im weiteren Verlauf kann es dann aber zu einem Rückfall (Rezidiv) kommen. Setzt innerhalb von sechs Monaten nach der Carboplatin-Therapie ein erneutes Tumorwachstum ein, geht man von einer Platinresistenz der Krebszellen aus. Tumoren, die erst später ein Rezidiv entwickeln, gelten dagegen als platinsensibel. Entsprechend unterschiedlich ist die weitere Strategie: Bei platinsensiblen Rezidiven kommt erneut Carboplatin – meist in Kombination – zum Einsatz, bei platinresistenten Tumoren dagegen wird auf andere, platinfreie Zytostatika umgestellt.

Intraperitoneale Chemotherapie

Propagiert wird aktuell von einigen Kliniken die in­traperitoneale Gabe von erwärmten Zytostatika im Rahmen der Operation (HIPEC – hypertherme intraperitoneale Chemotherapie). Entsprechend häufig sind Anfragen von Patientinnen mit Eierstockkrebs, die sich über die Erfolgsaussichten dieser Strategie informieren möchten. Was genau heißt intraperitoneale Gabe? Das bedeutet, das Zytostatikum wird direkt in den Bauchraum gegeben. Die intraperitoneale Gabe kann gleich im Anschluss an die chirurgische Entfernung des Tumors und seiner Absiedelungen – also bei noch geöffnetem Bauchraum – erfolgen. Grundsätzlich ist es aber auch später noch möglich, Zytostatika auf diese Weise zu applizieren. Dazu wird dann meist unter die Haut ein Portsystem implantiert, das man von außen anstechen und mit dem (in diesem Fall nicht erwärmten) Medikament beschicken kann. Über einen Katheter wird das Medikament aus dem Port in den Bauchraum geleitet.

Theoretisch klingt es durchaus sinnvoll, das Zytostatikum direkt an den Ort des Krebsgeschehens zu bringen: Durch das Spülen des Bauchraums mit dem erwärmten Zytostatikum könnten sich die Chancen optimieren lassen, nach der Operation verbliebene einzelne Krebszellen oder auch Krebszellkolonien zu erwischen und auszuschalten – das zumindest ist die Hoffnung. Studiendaten, die diesen potenziellen Nutzen schlüssig nachweisen, fehlen allerdings bislang. Im Moment ist die intraperitoneale Gabe von erhitzten Zytostatika während der OP daher eine rein experimentelle Methode, und gegenüber optimistischen Versprechungen ist Vorsicht geboten. Es werden derzeit verschiedene Studien zu diesem Thema durchgeführt, die zeigen werden, ob die Methode eine Verbesserung der Therapie darstellt oder ein Irrweg ist.

Neoadjuvante Chemotherapie

Ein anderer umstrittener Behandlungsweg ist die neoadjuvante Chemotherapie. Was bedeutet das? Die neoadjuvante Chemotherapie wird vor der Operation durchgeführt mit dem Ziel, die Tumormasse im Vorfeld zu verkleinern und so bessere Operationsbedingungen zu schaffen. Bei Brustkrebs ist das ein etabliertes Verfahren mit klar dokumentiertem Nutzen. Nicht so beim Eierstockkrebs.

Beim Mammakarzinom kann es mithilfe der neoadjuvanten Chemotherapie gelingen, den Tumor so weit einzuschmelzen, dass im Anschluss eine begrenztere Operation bei gleich guter Prognose möglich wird. Gleichzeitig haben Patientin und behandelnde Ärzte auch einen direkt sichtbaren Effektivitätsnachweis für die eingesetzte Chemotherapie.

Beim Ovarialkarzinom jedoch ist nicht die absolute Größe des Primärtumors das Hauptproblem, sondern die spezielle Art der Ausbreitung mit einer Vielzahl lokaler Absiedelungen, die in der Regel wenige Millimeter groß sind. Zwar ist nach einer vorgeschalteten Chemotherapie in den meisten Fällen insgesamt weniger sichtbare Tumormasse vorhanden, aber es ist sehr fraglich, ob das bei dieser speziellen Tumorausbreitung überhaupt wünschenswert ist. Es ist vielmehr zu vermuten, dass das Schrumpfen der ohnehin kleinen Absiedelungen die Arbeit des Chirurgen – nämlich die restlose Entfernung aller Tumorherde – nicht leichter, sondern sogar schwieriger macht. Diese Befürchtung steht zumindest im Raum. Aussagefähige Studien zu dieser Frage liegen bislang nicht vor, so dass dieses Vorgehen aktuell nicht zu befürworten ist. Aber auch zu diesem Thema ist eine große Studie geplant, die hoffentlich Klarheit schaffen wird.

Begleitmaßnahmen gegen Nebenwirkungen

Zytostatika sind unspezifische Zellgifte, das heißt, sie wirken leider nicht nur auf Krebszellen. Das bekommen vor allem gesunde Körperzellen zu spüren, die sich häufig teilen. Solche Zellen sind zum Beispiel blutbildende Zellen, Haarfollikel und auch Schleimhautzellen. Die meisten Nebenwirkungen der Zytostatika sind darauf zurückzuführen, dass diese Zellen mit hoher Teilungsaktivität geschädigt werden: Abfall der weißen Blutkörperchen (Leukopenie), Abfall der Blutplättchen (Thrombopenie), Abfall der roten Blutkörperchen (Anämie), Haarausfall sowie Entzündungen der Schleimhäute (Mukositis) vor allem in Mund, Magen und Darm. Alle diese Nebenwirkungen sind typisch für die ganze Wirkstoffklasse der Zytostatika, kommen aber bei verschiedenen Substanzen in unterschiedlichem Ausmaß vor.

Das gilt auch für die vielleicht am meisten gefürchtete Nebenwirkung der Chemotherapie: Übelkeit und Erbrechen. Aber auch in dieser Hinsicht gibt es eine gute Nachricht: Vor Übelkeit und Erbrechen brauchen Patientinnen mit Ovarialkarzinom heutzutage kaum noch Angst zu haben. Es gibt sehr wirksame Medikamente dagegen, die prophylaktisch verabreicht werden. Weiter ist zu beachten, dass auch Unruhe, Ängste und negative Erwartungshaltungen Übelkeit hervorrufen können. Ist erkennbar, dass dies eine Rolle spielen könnte, hat sich die Gabe eines Beruhigungsmittels am Abend vor der Chemotherapie und/oder am Morgen vor der Infusion bewährt.

Abgesehen von den Nebenwirkungen, die – in unterschiedlichem Ausmaß – allen Zytostatika gemeinsam sind, gibt es substanzspezifische Nebenwirkungen. Carboplatin zum Beispiel kann die Nieren schädigen. Aber auch dagegen lässt sich vielfach etwas tun: Ganz wichtig ist es, dass die Patientinnen während der Behandlung sehr viel trinken, damit die Nieren „gut durchgespült“ werden. Außerdem führen wir engmaschige Laborkontrollen durch, damit wir – zum Beispiel mit einer Dosisanpassung – umgehend reagieren können, falls sich eine Veränderung der Nierenwerte abzeichnet.

Bei Paclitaxel muss man eine andere mögliche Nebenwirkung im Blick haben: die Polyneuropathie, eine Nervenschädigung, die sich in der Regel zuerst mit Missempfindungen in Fingern und Zehen bemerkbar macht. Ein pelziges Taubheitsgefühl in den Fingerspitzen ist ein typisches Frühsymptom einer solchen Neuropathie. Bei Anzeichen einer ausgeprägten Neuropathie sollte auf ein anderes Zytostatikum umgestellt und auch langfristig möglichst auf Paclitaxel verzichtet werden.

Um die Verträglichkeit der Chemotherapie zu optimieren, ist es darüber hinaus von zentraler Bedeutung, die Patientinnen umfassend aufzuklären: Welche Nebenwirkungen können auftreten? Was lässt sich vorbeugend tun beziehungsweise wie reagieren wir, wenn es zu bestimmten Nebenwirkungen kommt? Vor allem aber müssen die Patientinnen darüber informiert sein, worauf sie selbst achten können.

Wenn man all dies berücksichtigt, kommt es nach unserer Erfahrung äußerst selten vor, dass Patientinnen den Wunsch äußern, die Chemotherapie abzubrechen, und ich empfinde großen Respekt für die Bereitschaft unserer Patientinnen, diese Belastungen im gemeinsamen Kampf gegen den Eierstockkrebs durchzustehen.


Priv.-Doz. Dr. med. Sven MahnerPriv.-Doz. Dr. med. Sven Mahner
Klinik und Poliklinik für Gynäkologie
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