Komplementäre und alternative Medizin auf dem Prüfstand

Unter komplementärer und alternativer Medizin (CAM) versteht man in der Onkologie ein breites Spektrum an Behandlungsmethoden, die im Vergleich zur Schulmedizin auf anderen Modellen basieren. Verwandte Begriffe, die in diesem Zusammenhang verwendet werden, sind vor allem „Ganzheitsmedizin“, „Alternativmedizin“, „Integrative Medizin“ oder „traditionelle Medizin“.

Dabei muss im Allgemeinen zwischen drei Ansätzen unterschieden werden:

• Das Ziel einer Primar- oder Sekundärprävention, um eine Tumorentstehung von vornherein oder als Rezidiv zu vermeiden.
• Ein supportiver Ansatz, in dem das Eindämmen von Nebenwirkungen durch die Schulmedizin im Vordergrund steht
• die Unterstützung der Schulmedizin, um am Ende eine effektivere Bekämpfung des Tumors zu erreichen.

Inzwischen lasst eine Vielzahl von Erhebungen darauf schließen, dass der Zugriff auf Produkte der CAM unter Tumorpatienten weit verbreitet ist. Die wichtigsten Beweggründe sind in diesem Zusammenhang die persönlichen Bedürfnisse, etwas zusätzlich zur Schulmedizin unternehmen zu können, wobei eine natürliche Stärkung des Immunsystems sehr häufig als Ziel genannt wird. Dabei werden in der Laienpresse und in web-basierten Plattformen oft Grenzen der Seriosität überschritten, wenn mit Erfahrungsberichten mit Phytopharmaka, Nahrungsergänzungsmitteln oder Präparaten der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) geworben wird. Erhebungen zufolge nehmen etwa 40 Prozent der Tumorpatienten CAM-Produkte ein, wobei es etwa 30 bis 50 Prozent pflanzliche Produkte sind. Möglicherweise spielt hier der Gedanke, alles, was aus der Natur kommt, sei gesund, eine wichtige Rolle in der Entscheidungsfindung.

Einfluss von Antioxidantien auf die Wirksamkeit der Chemotherapie

Nachdenklich stimmen einen die Daten der DELCap-Studie. In diesem Zusammenhang wurden Mammakarzinom-Patientinnen gefragt, was sie vor Einleitung der Therapie, während der Therapie und danach an CAM eingenommen hatten. Die Fragestellung der Studie war, ob Antioxidantien der CAM – allen voran: Vitamin A, B12, C, E, Fischöle, Spurenelemente, Melatonin und Coenzym Q10 – bei Hochrisikopatientinnen die klinische Wirksamkeit der Chemotherapie (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Paclitaxel) negativ beeinflussen. Die Gruppen wurden in vier Kategorien eingeteilt: Die Gruppe NN nahm zu keinem Zeitpunkt die genannten CAM ein, NY nur während der Chemotherapie, YN nur vor der Chemotherapie, und nicht währenddessen, und YY sowohl als auch.
Diese Trennung in Zeitachsen war insofern wichtig, da die klinische Wirksamkeit der Chemotherapie am empfindlichsten beeinträchtigt werden konnte, wenn die genannten CAM-Produkte zeitgleich eingenommen werden. Die Ergebnisse waren viele für doch recht überraschend: Vor allem die Gruppe YY mit Vitamin-B12-, oralen Eisen- und Omega-3-Fettsaure-Supplementierungen wiesen das höchste Risiko für ein Wiederauftreten einer malignen Erkrankung auf. Referenz (Faktor 1,0) war in diesem Zusammenhang die Einnahme eines Multivitaminpräparats, in dem die allgemein empfohlene Vitaminzufuhr pro Tag gemäß der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) eingehalten wurde.

Viele waren insbesondere durch den negativen Einfluss der Omega-3-Fettsäuren, wie sie vor allem in Fischölen oder bestimmten pflanzlichen Ölen (zum Beispiel Leinöl) vorkommen, überrascht. Allerdings verweist eine dänische Arbeitsgruppe auf Spuren von 16:4 ungesättigten Fettsauren in beispielsweise Fischölen, die eine Produktion von sogenannten Lysophospholipiden anregen und dadurch selbst in geringen Mengen die Wirksamkeit einer Tumortherapie reduzieren können. Diese 16:4 ungesättigten Fettsauren werden deshalb mittlerweile auch als „platininduced fatty acids“ (PIFA) bezeichnet. Die Studienautoren kommen zum Ergebnis, dass mindestens 24 Stunden vor und nach einer Chemotherapie entsprechende Präparate vermieden werden sollten. Bei den oralen Eisenpräparaten sind neben der schlechten gastrointestinalen Verträglichkeit und dem Wechselwirkungsrisiko mit anderen Arzneimitteln vor allem auch mögliche Beeinflussungen der Darmflora zu berücksichtigen. Da der Darmflora (Mikrobiota) eine zunehmend wichtigere Bedeutung in der systemischen Immunabwehr zukommt, steht derzeit das Aufrechterhalten der Vielfalt (Diversität) im Zentrum weltweiter Studien. Unter diesen Vorzeichen sollte eine manifeste Eisenmangelanämie bei Tumorpatienten mit einer intravenösen Gabe von Eisen(III) Komplexen behandelt werden, zumal die orale Bioverfügbarkeit von Eisenpräparaten bei Tumorpatienten als insgesamt sehr schlecht einzustufen ist.

Zusammenfassend hat die DELCaP Studie gezeigt, dass die Einnahme von CAM insbesondere kurz vor, während und kurz nach einer Chemotherapie alles andere als trivial ist, und zu Ergebnissen führen kann, die man so im Vorfeld nicht erwartet hatte.

Die Einhaltung einer empfohlenen Zufuhr von Vitaminen und Spurenelementen pro Tag sollte deshalb nach den Vorgaben der DGEM erfolgen. Eine Überschreitung der täglich empfohlenen Mengen (zum Beispiel Folsäure, Vitamin D, Selen) sollte nur dann anvisiert werden, wenn tatsachlich Mangelzustande nachgewiesen wurden.

Die Wirkung von Pflanzeninhaltsstoffen

Es existiert mittlerweile eine unüberschaubare Fülle an Literatur, die sich mit dem Einfluss verschiedener Pflanzeninhaltstoffe auf Tumorzellen beschäftigt hat. Sehr häufig finden sich hierzu Angaben zu den Epigallocatechingallaten (EGCG) im Grünen Tee, dem Curcumin in der Javanischen Gelbwurz oder Silymarin in Mariendistelfruchten. Nicht selten imponieren die biochemischen Effekte dieser Inhaltsstoffe sowohl Laien als auch Heilberufler. So wurden für Curcumin beispielsweise einige Eigenschaften nachgewiesen, die es – zusammengenommen – plausibel erscheinen lassen, dass Curcumin-Derivaten eine antikanzerogene Aktivität auf Tumorzellen nachgesagt wird. Allerdings fußt die Mehrzahl dieser Befunde auf Untersuchungen an Zellsystemen wie zum Beispiel menschlichen Zervixkarzinomzellen. Diese in vitro Ergebnisse in einer Petrischale spiegeln aber bei weitem nicht die Ausgangssituationen einer tatsachlich bestehenden Erkrankung wider, da Curcumin zunächst als Tablette oder Kapsel aufgenommen, die Darmwand überwinden, die Leber durchlaufen, systemisch über das Blut verteilt und am Ende in ausreichenden Mengen im betroffenen Tumorgewebe ankommen muss. Es ist sehr ernüchternd, wenn man in diesem Zusammenhang zur Kenntnis nehmen muss, dass viele Untersuchungen an gesunden Probanden mit standardisierten Curcuminextrakten in Dosen von 0,5 bis 12g per os (p.o.) keine nennenswerten Curcuminmengen im Serum erkennen ließen. Dieser Befund hängt zum einen mit der sehr schlechten Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs zusammen, zum anderen unterliegt absorbiertes Curcumin in der Darmwand einem sehr ausgeprägten Verstoffwechselungsprozess und einer Inaktivierung durch körpereigene Enzyme, sodass es nachvollziehbar ist, dass kein Curcumin nachgewiesen werden konnte. Teilweise wurde bei Tumorpatienten eine Konzentration gemessen, die für eine systemische Wirksamkeit viel zu niedrig sein durfte. Ein Patient hingegen wies überraschenderweise eine hohe Konzentration auf, die nicht weiter erklärt werden konnte. Allerdings lasst sich beispielsweise durch die gleichzeitige Einnahme von Piperin (Inhaltsstoff des Pfeffers) die Bioverfügbarkeit wahrscheinlich erhöhen, wobei sie im Vergleich zu der eingenommenen Dosis noch immer gering war. Solche variablen Plasmakonzentrationen machen die Erfolge einer CAM weitgehend unkalkulierbar, sodass die beschriebenen in vitro Befunde für sich isoliert betrachtet werden müssen, solange eine verlässliche Pharmakokinetik, also die genaue Konzentration eines Arzneimittels, die im Organismus über die Zeit erreicht werden kann, nicht vorausgesetzt werden kann.

Arzneimittelwechselwirkungen in vitro

Ähnliche Vorzeichen, wie sie zuvor mit den vielfaltigen möglichen pharmakologischen Effekten in einer Kulturschale dargestellt wurden, gelten auch für die unzähligen Berichte in den letzten Jahren zum Thema „Interaktionen zwischen Phytopharmaka und Tumortherapeutika“. Viele Übersichtsartikel haben sich mittlerweile damit beschäftigt, welche Enzyme, die an der Verstoffwechselung (Metabolisierung) und Inaktivierung von Arzneistoffen beteiligt sind, in vitro durch Phytopharmaka und ihre Inhaltsstoffe beeinflusst werden können, so dass die Ausscheidung des Tumortherapeutikums aus dem Körper beschleunigt („Enzyminduktion“) oder verlangsamt („Enzyminhibition“) werden konnte. Teilweise wurde für ein und dasselbe Phytopharmakon (zum Beispiel Echinacea spp.) sogar beides, das heißt sowohl eine Induktion als auch eine Inhibition beschrieben.

Auch in diesem Zusammenhang ist kritisch festzuhalten, dass eine Petrischale nicht die tatsachlichen Verhältnisse im Darm und Leber widerspiegeln kann. Teilweise wurden in vitro Konzentrationen eingesetzt, die am Menschen in vivo nie erreicht werden können. Aus diesem Grund muss ein Großteil dieser ganzen Untersuchungsergebnisse mit äußerster Vorsicht interpretiert werden, wenn man von klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen der CAM und einer Tumortherapie spricht. Nur wenige Arbeitsgruppen haben sich in ihren Studien damit beschäftigt, welche Erfahrungen tatsachlich an Patienten vorliegen. Neben möglichen Veränderungen der Blutspiegel bestimmter Tumortherapeutika steht dabei auch eine mögliche Veränderung der Verträglichkeit während einer CAM-Therapie im Fokus der Untersuchungen. So ist beispielsweise der Fallbericht zu schweren Leberfunktionsstörungen bemerkenswert, als ein CML-Patient, der schon seit sieben Jahren sehr gut mit Imatinib eingestellt war, über drei Monate einen Ginsenghaltigen Energy-Drink zu sich nahm, und lebertoxische Symptome entwickelte, die nach Absetzen des Energy-Drinks wieder verschwanden. Ob es tatsachlich Ginseng-Inhaltsstoffe waren, die diese Leberveränderungen provozierten, oder es auch weitere Komponenten, wie beispielsweise höhere Fructose-Mengen, waren, die dieses Ereignis provozierten, bleibt am Ende unklar. Im Rahmen einer CAM spielen nach einer Erhebung von Drozdoff et al. v. a. die Phytopharmaka Mistel (vor allem in homöopathischen Formulierungen), Gruner Tee, javanische Gelbwurz, Baldrian, Mariendistelfruchte, Ginkgo, Ginseng, Echinacea, Ingwertee, Traubensilberkerze und Johanniskraut in der Gynäkoonkologie eine dominierende Rolle. Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang, dass 17,5 Prozent der Befragten regelmäßig Grünen Tee zu sich nahmen.

Während die Einnahmen von Baldrian, Mariendistelfruchten und Traubensilberkerze bisher nicht mit klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen in Verbindung gebracht wurden, ist bei Ginseng und Ginkgo vor allem eine erhöhte Blutungsneigung zu beachten, wenn zum Beispiel eine Einnahme von Gerinnungshemmern beziehungsweise Thrombozytenaggregationshemmern erfolgt oder eine Operation ansteht. Zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen sollen im folgenden Johanniskraut, der Grüne Tee, Ginseng, Gelbwurz und Grapefruit etwas detaillierter vorgestellt werden.

• Johanniskraut: Zu den wichtigsten klinisch-pharmakokinetischen CAM-assoziierten Wechselwirkungen fuhren Johanniskraut-Präparate. So ist bei einigen Medikamenten von einer annähernden Halbierung der wirksamen Wirkstoffkonzentration auszugehen, wenn gleichzeitig Johanniskrautpräparate eingenommen werden. Hintergrund dieser klinisch-pharmakokinetisch relevanten Beobachtung ist die beschleunigte Ausscheidung des Medikaments aus dem Körper durch die Inhaltsstoffe des Johanniskrauts (zum Beispiel Hyperforin). Da Johanniskrautpräparate nur eine relativ schwache antidepressive Wirksamkeit aufweisen, ist der Nutzen der Präparate im Verhältnis zum potentiellen Interaktionsrisiko ernsthaft in Frage zu stellen, zumal die induktiven Effekte über mindestens sieben Tage nach Absetzen anhalten.

• Grüner Tee: Kaum einem anderen Phytopharmakon wird in den letzten Jahren im Rahmen der CAM so viel Beachtung geschenkt wie dem Grünen Tee (Camelia sinensis). So wurde von einem verzögerten Auftreten von prämenopausalem Brustkrebs durch frühzeitigen Konsum von Grünem Tee berichtet. Bei akuter myeloischer Leukämie (AML) wurden dessen Inhaltsstoffe, die Epigallocatechingallate (EGCG), mit dem programmierten Zelltod (Apoptose) von Tumorzellen in Verbindung gebracht. Präklinischen Studien zufolge wirken bestimmte Inhaltsstoffe (EGCG) antioxidativ und inhibieren die Telomerase-inhibierende Wirkung in Tumorzellen. Es darf deshalb nicht überraschen, wenn zwischenzeitlich Präparate mit Grünem Tee zu den umsatzstärksten Produkten der CAM zahlen, auch wenn bis heute keine kontrollierte Studie zu den vielen präklinischen Befunden vorgelegt werden kann. Zu beachten ist allerdings, dass von den Inhaltsstoffen des Grünen Tees (vor allem EGCG) beachtliche Wechselwirkungen ausgehen können, die es zu berücksichtigen gilt. So kann eine direkte Inaktivierung von Bortezomib (Medikament zur Behandlung des multiplen Myeloms) durch die EGCG erfolgen. Analogschlusse sind in diesem Zusammenhang sowohl zur potenziellen Inaktivierung von Platin-(II)-Verbindungen (zum Beispiel Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin) anzunehmen, auch wenn hierzu bisher nur präklinische Daten vorliegen. Die Exposition des Tyrosinkinase- Hemmers (TKI) Sunitinib wurde durch die gleichzeitige Gabe von Grünem Tee (mit standardisiertem EGCG-Gehalt) deutlich gesenkt, während eine zeitlich versetzte Gabe (zum Beispiel Konsum von Grünem Tee vier Stunden nach TKI-Einnahme) keinen entsprechenden Effekt zur Folge hatte. Hieraus wurde geschlossen, dass Gerbstoffe in Kombination mit bestimmten Wirkstoffen zu unlöslichen, nichtresorbierbaren Komplexen im Magen-Darm-Trakt fuhren. Darüber hinaus sind die genannten Gerbstoffe (EGCG) in der Lage, die Aufnahme des Beta-Blockers Nadolol aus dem Gastrointestinaltrakt zu hemmen, sodass die Exposition des Medikaments gegen Bluthochdruck um 80 Prozent gesenkt wurde. Andererseits konnte gezeigt werden, dass beispielsweise der Tacrolimus- Plasmaspiegel (Medikament zur Unterdrückung des Immunsystems) um das Doppelte unter Grünem Tee ansteigen kann. Das gilt auch für Tamoxifen, wenn auch nicht in gleichem Maße.

• Ginseng, Sonnenhutwurzel und Curcumin: In den USA zählen Ginseng-haltige Präparate (Panax ginseng) zu den umsatzstärksten CAM-Vertretern. Klinischpharmakokinetische Untersuchungen an gesunden Probanden zeigten, dass eine lange andauernde Einnahme von Weisen Ginseng-Präparaten (über 28 Tage) zu einer Abnahme des Wirkstoffes Midazolam (Psychopharmaka) im Plasma um 34 Prozent fuhrt. Es ist nicht auszuschließen, dass orale Tumortherapeutika, die nachoraler Gabe sehr umfangreich in Darm und Leber verstoffwechselt werden (zum Beispiel Everolimus, Midastaurin, Ibrutinib, Dasatinib, Etoposid und andere) einer ähnlichen Abnahme der Exposition unterliegen können. Allerdings liegen hierzu noch keine weitergehenden Erfahrungen vor. Hingegen scheint vom Roten Ginseng keine entsprechende Veränderung auszugehen. Ähnliche Beobachtungen wie mit Weisem Ginseng wurden auch mit Extrakten gemacht, die Sonnenhutwurzel (Echinacea spp.) oder Curcumin/Piperin enthielten.

• Grapefruit: Bestimmte Inhaltsstoffe der Grapefruit haben eine moderat hemmende Wirkung auf das Enzym CYP3A im Darm (nicht in der Leber). Das kann zu einem Anstieg der Wirkstoffkonzentration (Plasmaspiegel) bestimmter oral gegebener Tumortherapeutika fuhren (zum Beispiel Everolimus, Midostaurin, Ibrutinib und andere).

Diskussion

Der Einsatz von Produkten, die der komplementären und alternativen Medizin (CAM) zugeordnet werden, ist bei Tumorpatienten weit verbreitet. In diesem Zusammenhang gewinnen auch Produkte der TCM (Traditionellen Chinesischen Medizin) zunehmend an Bedeutung. Bei der Vielzahl an verfügbaren Phytopharmaka und der Variabilität der Inhaltsstoffe von Charge zu Charge ist es allerdings unmöglich, genau vorauszusehen, ob und in welchem Umfang mit möglichen Wechselwirkungen zu rechnen ist. Leider ergeben sich darüber hinaus auch immer wieder Probleme in der Qualitätssicherung entsprechender Produkte, sodass Restmengen von Pestiziden, Fungiziden, Schwermetallen bis hin zu Verunreinigungen mit Arzneistoffen beschrieben wurden. Bestellungen aus dem Internet mit unklarer Herkunft sind deshalb mit größer Vorsicht zu genießen. Die behandelnden Ärzte sind in der Regel kaum über Art und Umfang einer CAM als Begleittherapie informiert worden, sodass veränderte Wirksamkeiten oder Vertraulichkeiten einer Tumortherapie lange unklar bleiben können, wenn Effekte einer CAM nicht diskutiert werden. In einigen Ländern wird die Gabe von oralen, zielgerichtet wirksamen Tumortherapeutika immer wieder von einem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) begleitet, um Plasmaspiegel und patientenindividuelle Gegebenheiten besser erfassen zu können, insbesondere wenn es zu auffälligen Veränderungen im Nebenwirkungsspektrum, zu einer unerwartet guten Verträglichkeit oder einer raschen Tumorprogression kommt, und sich kritische Fragen zu einer möglichen Komedikation ergeben. Nachdenklich stimmt in diesem Zusammenhang ein kürzlich publizierter Fallbericht, in dem ein Patient mit einem Weichteilsarkom, der gut auf Trabectedin ansprach, plötzlich eine lebensbedrohliche Rhabdomyolyse (Gewebezerfall der Muskulatur) entwickelte. Da er zeitnah gleichzeitig beträchtliche Mengen an Aroniabeeren (Aronia melanocarpa, „Gesundheitsbeere“) zu sich genommen hatte, erschien es am wahrscheinlichsten, dass dieser CAM eine ursachliche Triggerfunktion zukam. Sollte deshalb aus Sicherheitsgründen auf den Einsatz von CAM-Produkten während einer Chemotherapie (oder Strahlentherapie) gänzlich verzichtet werden? Da sich Patienten oft CAM-Produkte ausdrücklich wünschen, ist im Gespräch zwischen Arzt und Patient eine Offenheit anzustreben, um größere Risiken für eine Wechselwirkung auszuschließen, aber auch Auffälligkeiten (zum Beispiel Leberwerterhöhungen) umfassender interpretieren zu können. Den Nutzen einer CAM in vivo allein auf der Basis von in vitro Daten vorauszusehen, ist allerdings mit großer Vorsicht zu genießen, da niemand erwarten kann, dass Effekte auf Karzinomzellen in einer Petrischale 1:1 auf Krebspatienten in vivo übertragbar sind.