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Testen, testen, testen: Therapie-relevante Mutationen und Biomarker

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Personalisiert, individualisiert, maßgeschneidert oder zielgerichtet: Es gibt viele Begriffe für eine Krebstherapie, deren Grundlage die molekular-genetische Untersuchung der Tumorzellen ist. Schon heute ist das Wissen enorm – es muss aber auch angewendet werden.

Es sind gute Nachrichten, die von Seiten der Krebsforschung kommen. So gelingt es Wissenschaftlern immer besser, Krebserkrankungen zu entschlüsseln und zu verstehen. Wodurch wird das Krebswachstum stimuliert? Warum reagiert das Immunsystem nicht?

Wo bieten sich Angriffspunkte, um die Krebszelle am Wachstum und den Tumor an der Ausbreitung zu hindern? Bei der Suche nach Antworten auf diese Fragen stoßen Forscher auf immer mehr molekulare Veränderungen beziehungsweise Biomarker, die therapierelevant sind.

Das bedeutet: Schon heute gibt es Medikamente, die beim Vorhandensein dieser Merkmale besonders gut wirken. Voraussetzung ist jedoch, dass überhaupt getestet wird, ob diese Eigenschaften vorhanden sind, damit die Therapieentscheidung entsprechend getroffen werden kann. Mamma Mia! hat in Zusammenarbeit mit dem NCT Heidelberg die wichtigsten Mutationen und Biomarker zusammengestellt, damit Patientinnen und Patienten wissen, welche Tests sie einfordern sollten.

Früher Brustkrebs


Mamma Mia!: Die Bestimmung der Hormonrezeptoren (Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PgR)) sowie die Bestimmung von HER2neu-Rezeptoren am Tumorgewebe ist heutzutage Standard. Gibt es weitere molekulare Veränderungen oder Biomarker, die in dieser Krankheitsphase getestet werden sollten?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: In der täglichen Praxis sind beim frühen Brustkrebs nach wie vor die Hormonrezeptoren (ER /PgR) und HER2-Rezeptoren die zentralen Biomarker.

Zur Einteilung in molekulare Subtypen werden zudem weitere Merkmale wie zum Beispiel KI-67 als Marker für die Zellteilungsrate und das sogenannte Grading als Maß für die Stärke der Tumorzellveränderung mit einbezogen. Diese Faktoren sind in der Zusammenschau nach wie vor die verlässlichsten Merkmale für die Therapieplanung.

Dementsprechend wird in diesem Krankheitsstadium der Mehrwehrt von weiteren molekularen Veränderungen und Biomarkern, wie beispielsweise BRCA1/2-Mutationen oder der Immunmarker PD-L1, momentan ausschließlich in klinischen Studien erprobt. Falls sich in allen Studienphasen eine verbesserte Wirksamkeit von solchen Biomarker-basierten Therapien nachweisen lässt, werden diese aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse in den klinischen Alltag umgesetzt.

Mamma Mia!: Welche Rolle spielen sogenannte Genexpressionstests und wann sollten sie eingesetzt werden?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Beim Hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen frühen Brustkrebs mit Befall von bis zu drei axillären Lymphknoten können Genexpressionstests im Zweifelsfall helfen, über die Messung der Aktivität von krankheitsrelevanten Faktoren eine Aussage über das individuelle Rückfallrisiko zu treffen. Auf dieser Basis kann in Kombination mit gängigen klinisch-pathologischen Parametern die Entscheidung, ob eine Chemotherapie sinnvoll ist, besser abgeschätzt werden. Als Testverfahren bevorzugen wir am NCT Heidelberg den sogenannten Prosigna® ROR Test, da er die intrinsischen Brustkrebs-Subtypen direkt abbildet, klinische Parameter mit einbezieht und dezentral vor Ort an Paraffingewebe durchgeführt werden kann. Es können jedoch auch die MammaPrint®, Oncotype DX® oder EndoPredict® Multigensignaturen angewandt werden, welche alle von der AGO Mamma mit dem gleichen Empfehlungsgrad bewertet und vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) gleichrangig empfohlen wurden.

Mamma Mia!: Wie sieht die Zukunft aus? Gibt es weitere molekulare Veränderungen oder Biomarker, die in absehbarer Zeit therapierelevant werden könnten?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Ein übergeordnetes Ziel der modernen Onkologie ist es, Therapien auf eine Vielzahl von molekularen Veränderungen und Biomarkern, das heißt auf die individuelle Biologie des Tumors zuzuschneiden. Beim frühen Brustkrebs werden zur Vermeidung von Unter und Übertherapie solche maßgeschneiderten, personalisierten Therapieansätze derzeit speziell auf Patientinnen ausgerichtet, die ein hohes Rückfall-Risiko haben und somit eine Therapie-Intensivierung benötigen. Diese modernen Diagnose- und Therapieverfahren werden derzeit in klinischen Studien für eine Vielzahl von Biomarkern (zum Beispiel BRCA1/2, PD-L1) weiterentwickelt. Damit solche Ansätze Einzug in den klinischen Alltag halten, müssen sie vorab alle klinischen Studienphasen erfolgreich durchlaufen haben, damit die Sicherheit, Machbarkeit und der klinische Nutzen gewährleistet sind.

Metastasierter Brustkrebs

Mamma Mia!: Eine Metastasierung wird in der Regel zunächst in der Bildgebung festgestellt. Wenn möglich, sollte eine Gewebeprobe der Metastase entnommen werden, um die Biologie des Tumors zu verstehen. Warum ist es so wichtig, bei der Diagnose der Metastasen eine Gewebeprobe zu entnehmen?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Zum einen ist es manchmal notwendig, den auffälligen Befund der Bildgebung histologisch am Gewebe durch einen Pathologen zu bestätigen. Zudem ist es zwingend erforderlich, die Eigenschaften der Metastase genau zu charakterisieren. Bei der initialen Diagnosestellung bei Ersterkrankung werden ER, PgR, HER2 zusammen mit weiteren Merkmalen (zum Beispiel KI-67) bestimmt. Die Biologie des Tumors verändert sich jedoch im zeitlichen Verlauf und durch den Einfluss von Therapien. Aus diesem Grund zeigen bei 20 bis 30 Prozent der Patientinnen und Patienten Primärtumor und Metastasen wesentliche Unterschiede in Bezug auf die ER-, PgR- und HER2-Rezeptoren und weitere Marker. So findet man beispielsweise bei circa 30 Prozent der Hormonrezeptor-positiven Brusttumoren, die vorab mit einem Aromatasehemmer behandelt wurden, eine Mutation des Gens, welches den ER kodiert (ESR1), was zu einem fehlenden Ansprechen (Resistenz) gegenüber Aromatasehemmern führt und eher für eine Behandlung mit Fulvestrant spricht. Diese Mutation ist jedoch fast nicht im unbehandelten Primärtumor zu finden und auf Metastasen beschränkt, sodass bei alleiniger Analyse des Primärtumors diese wertvolle diagnostische Information fehlen würde. Um eine präzise, auf die Erkrankung abgestimmte Therapieentscheidung zu treffen, sollte daher nicht ausschließlich auf die Information des Primärtumors zurückgegriffen werden, sondern, falls möglich, eine Stanz-Gewebeprobe (Biopsie) der Metastase gewonnen werden.

Mamma Mia!: Welche Biomarker beziehungsweise Mutationen sollten an dieser Gewebeprobe bestimmt werden?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Die moderne Diagnostik ermöglicht es, das Erbgut von Krebszellen auf die Anwesenheit von bestimmten Merkmalen zu analysieren, die eine Auskunft über ein mögliches Ansprechen auf bestimmte Therapien geben. Diese Biomarker beziehungsweise molekularen Veränderungen, häufig Mutationen, unterscheiden sich nicht nur zwischen Primärtumor und Metastase, sondern auch häufig zwischen den molekularen Brustkrebs-Subtypen. Je nach molekularem Subtyp sollten beim fortgeschrittenen Brustkrebs die Biomarker in Abbildung 1 am aktuellsten Metastasengewebe untersucht werden. Für diese molekularen Angriffspunkte und Marker wurden bereits zielgerichtete Therapien von der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) zugelassen, welche in großen klinischen Phase-III-Studien einen Wirksamkeitsnachweis erbracht haben und somit den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen können.

Mamma Mia!: Welche Möglichkeiten haben Patientinnen und Patienten, bei denen diese Eigenschaften in der Vergangenheit nicht bestimmt wurden?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Falls bereits Metastasengewebe entnommen wurde, können die oben genannten Analysen auch nachträglich am Metastasengewebe durchgeführt werden, welches im Zuge der Routinediagnostik in Paraffin eingelegt wurde. Dementsprechend ist nicht zwangsläufig eine zusätzliche Gewebeentnahme erforderlich. Da jede Gewebeentnahme auf molekularer Ebene eine Momentaufnahme darstellt und sich die oben beschriebenen Tumormerkmale im Krankheitsverlauf
verändern können, sollte nach individueller Absprache mit dem behandelnden Arzt abgewogen werden, ob im Verlauf eine weitere Gewebeentnahme (Re-Biopsie) sinnvoll ist.

Mamma Mia!: Wie sieht die Zukunft aus? Gibt es weitere molekulare Veränderungen beziehungsweise Biomarker, die in absehbarer Zeit therapierelevant werden könnten?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Gegenwärtig sind zahlreiche neue Biomarker und Wirkstoffe in klinischer Prüfung, welche das Potenzial haben, die Therapielandschaft zu verändern. Besonders vielversprechend sind Biomarker, die ein Ansprechen auf eine Immuncheckpoint- oder PARP Inhibitor-basierter Therapie voraussagen. Zusätzlich zu PD-L1 und BRCA1/2 gewinnen beispielsweise die Tumormutationslast („Tumor Mutational Burden“ = TMB), die Anzahl und Dichte von Immunzellen im Tumor („Tumor-Infiltrating Lymphcytes“ = TILs) oder DNAReparaturdefekte am Erbmaterial („Microsatellite Instability“(MSI) und die Homologe Rekombinations-Defizienz (= HRD) zunehmend an Bedeutung.

Beim triple-negativen Brustkrebs hat zudem ein neuartiges Wirkprinzip, bei dem ein sogenanntes Antikörper-WirkstoffKonjugat (Sacituzumab Govitecan) zum Einsatz kommt, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bedeutsam verbessert. Das Prinzip beruht auf einem Antikörper, der zielgenau einen spezifischen Biomarker (TROP2) erkennt, der bei Brustkrebs häufig vorkommt. An den Antikörper ist ein Chemotherapeutikum (SN-38) gekoppelt, welches dann speziell bei Krebszellen einen programmierten Selbstmord hervorruft, normale Körperzellen jedoch eher verschont. Basierend auf herausragenden Studienergebnissen wird zeitnah eine Zulassung beim triple-negativen Brustkrebs in Europa erwartet, sowie Daten zum klinischen Nutzen dieser Substanz auch beim Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs. Über die Testung von einzelnen Biomarkern hinaus gibt es zunehmend Bestrebungen, beim metastasierten Brustkrebs das gesamte Erbmaterial der Metastase zu untersuchen. Da jeder Tumor seine eigene genetische Ausstattung hat und aus verschiedenen Zelltypen und Zellklonen besteht, sprechen nicht alle Patientinnen und Patienten gleichermaßen gut auf eine Therapie an. Die umfassende Charakterisierung von Tumorgenomen der Metastase mittels molekulargenetischer Testverfahren (insbesondere sogenannter Hochdurchsatz-Sequenzierung) ist ein zentrales Werkzeug, um eine umfassende Biomarker- und Mutations-Analyse des Erbmaterials über die oben genannten Merkmale hinaus durchzuführen. Das Ziel dieser personalisierten Onkologie ist es, basierend auf der umfassenden Analyse des gesamten Erbmaterials des Tumors angepasste, intelligente Kombinationstherapien abzuleiten, die auf das individuelle Tumorgenomprofil abgestimmt sind. Falls keine zugelassenen Therapieoptionen zur Verfügung stehen, kann das Tumorgenomprofil die Grundlage für den Einsatz einer experimentellen Therapie sein.

Dieses Vorgehen ist heutzutage jedoch noch mit hohen logistischen, organisatorischen und personellen Herausforderungen verbunden. Dementsprechend sind diese Anwendungen gegenwärtig im klinischen Alltag noch eine Ausnahme und nur über große Diagnostikstudien zugänglich. Es ist jedoch absehbar, dass in Ländern mit einem gut entwickelten Gesundheitssystem in der Zukunft jeder Tumor zur Erstellung eines umfangreichen individuellen Biomarker- und Mutationsprofils sequenziert wird, sodass die Krebsbehandlung auf Basis genetischer Informationen punktgenau zugeschnitten werden kann. Auch wenn nicht immer jeder Wirkstoff für jede Patientin passt, werden so in kurzer Zeit zahlreiche neue Therapieoptionen geschaffen.


Biomarker

  • ER (Östrogenrezeptor): Vermittelt die Wirkung eines spezifischen Hormons, des Östrogens, in der Zelle und kann bei Brustkrebs durch vermehrte Bildung (Expression) die Zellteilung verstärken
  • PR (Progesteronrezeptor): Vermittelt die Wirkung eines spezifischen Hormons in der Zelle
  • ESR1: Erbanlage/Gen (Bauplan) für ER. Mutationen im ESR1-Gen führen zu verstärkter ER-Aktivität
  • HER2neu: Wachstumsfaktor an der Zelloberfläche zur „Kommunikation“ der Zelle mit der Umgebung
  • PI3K: Teil einer wichtigen Signalkette zur Signalweiterleitung in den Zellkern
  • BRCA1/2: Zentraler Teil einer intrazellulären Maschinerie zur Reparatur von Gendefekten/Mutationen. Sind BRCA1/2-Gene selber durch eine Mutation betroffen, führt dies auch zur Ansammlung von Mutationen in weiteren Genen, die eine Tumorentstehung zur Folge haben können
  • PD-L1: Blockierung führt zur Freisetzung beziehungsweise Wiederherstellung einer vorbestehenden, aber im Tumor geblockten Immunantwort
  • NTRK: Die Verschmelzung (Fusion) von NTRK mit weiteren Partnern kann zur Überaktivierung von zellulären Signalwegen führen

Mamma Mia!: Welche Rolle spielt die sogenannte Liquid Biopsy, also die Testung dieser Tumoreigenschaften an Tumorzellen, die aus dem Blut entnommen werden?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Bisher wurde zur Charakterisierung von Tumoreigenschaften meist eine Gewebeprobe entnommen, welche eine Momentaufnahme der individuellen Tumorbiologie widerspiegelt. Die „Liquid Biopsy“ (Flüssigbiopsie) hat den Vorteil, dass das Entnahmeverfahren sehr viel schonender und weniger invasiv ist, vergleichbar mit einer Standardblutentnahme, sodass die Untersuchung häufiger wiederholt werden kann, um die aktuelle Tumorbiologie zu untersuchen. Zudem könnte dadurch vor allem der Tumoranteil abgebildet werden, der gerade für das Voranschreiten der Tumorerkrankung verantwortlich ist.

Methodisch beruht das Prinzip auf der Untersuchung von Tumoranteilen, die vom Tumor in die Blutbahn gelangen. So können Bestandteile des Tumorerbmaterials oder auch einzelne zirkulierende Tumorzellen (CTCs) im Blut getestet werden, um insbesondere den Verlauf und das Therapieansprechen einer bereits bekannten Krebserkrankung nachzuverfolgen. Zusätzlich zu bereits bekannten molekularen Veränderungen im Blut bietet die Methode auch den großen Vorteil, unter Therapie neu entstandene Mutationen und Biomarker zu entdecken, die als molekularer Angriffspunkt für weitere Krebstherapien dienen können. Mit der Ausnahme des Nachweises für BRCA1/2-Muationen (in normalen Blutzellen nach humangenetischer Beratung) und PI3K-Mutationen sind Liquid-Biopsy-basierte Untersuchungen bei Brustkrebs derzeit noch kein Standard-Analyseverfahren, werden jedoch voraussichtlich aufgrund der großen Vorteile in den kommenden Jahren einen hohen Stellenwert im klinischen Alltag erlangen.

Mamma Mia!: Es gibt zahlreiche private Unternehmen, die Tests auf somatische beziehungsweise Keimbahnmutationen anbieten. Ist es sinnvoll, die Testung bei solchen Anbietern in Auftrag zu geben?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Eine Vielzahl von privaten und kommerziellen Anbietern bietet standardisierte Tests zur individuellen Tumoranalyse an. Die Herausforderung ist es, die komplexen molekularen Ergebnisse richtig zu deuten und in Therapien zu übersetzen, die speziell auf die einzelne Patientin abgestimmt sind. Daher sollten solche molekularen Befunde nach Möglichkeit in Zusammenschau mit der individuellen Erkrankungsgeschichte und allen Standard-Diagnostikverfahren in einem Expertenteam aus verschiedenen Fachrichtungen (Onkologen, Molekularbiologen, Bioinformatikern, Pathologen, Humangenetikern etc.) interpretiert und gewichtet werden. Dies ermöglicht es, die therapierelevanten Mutationen und Biomarker in die bestehende Therapiesequenz einzubetten und die bestmögliche Behandlungsabfolge zu identifizieren. Da diese anspruchsvollen Tumorgenom-basierten Therapieentscheidungen heute noch nicht Bestandteil von Standardverfahren im klinischen Alltag sind, empfiehlt
es sich, diese erweiterte Diagnostik an speziellen Zentren/Kliniken im Rahmen darauf ausgerichteter klinischer Studien durchführen zu lassen.


Glossar

Mutation:
Veränderung des genetischen Erbmaterials, die in Tumoren entweder zu
a) einer Überaktivierung bestimmter Faktoren (Onkogene) führt, die wie ein „Zellteilungs- Gaspedal“ funktionieren und die Zellteilung stimulieren oder
b) einem Funktionsverlust bestimmter Faktoren (Tumorsuppressorgene) führt, die normalerweise wie eine „Zellteilungs-Bremse“ funktionieren.
Somatische Mutation:
Erworbene Veränderungen in Körperzellen, die nichts mit der Fortpflanzung zu tun haben und nicht an die nächste Generation weitergegeben werden. Diese genetischen Veränderungen entstehen durch Zufall und Umwelteinflüsse. Dementsprechend werden somatische Mutationen im Tumor nachgewiesen.
Keimbahn-Mutation:
Mutation, die in allen Körperzellen vorkommt und von Generation zu Generation vererbt wird. Im Falle von erblichen Krebserkrankungen liegt in der Regel eine Keimbahn-Mutation vor, die über die Ei- oder Samenzelle an die nächste Generation weitergeben wird. Dementsprechend werden Keimbahn-Mutationen in gesunden Zellen, in der Regel im Blut, nachgewiesen.
Biomarker:
Messbare biologische Eigenschaften einer Erkrankung, mit denen der Erkrankungsverlauf oder das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie abgeschätzt werden kann.
DPD-Mangel
Entsprechend der Empfehlung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sollten sich alle Patienten/innen (unabhängig vom Subtyp), die mit einer Fluorouracil-haltigen Chemotherapie (zum Beispiel Capecitabin (Xeloda®)) behandelt werden, auf einen möglichen Mangel des sogenannten Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Enzyms testen lassen. Ein Mangel dieses Enzyms, der bei bis zu neun Prozent der
Patienten/innen europäischer Herkunft vorkommt, hat Einfluss auf die Verstoffwechselung einer Fluorouracil-haltigen Chemotherapie und führt zu einer starken Anreicherung des Medikaments im Blut. Dies geht mit einem erhöhten Risiko für schwere Nebenwirkungen einher. Da dieser Mangel insbesondere auch gesunde Zellen betrifft, wird dieses Testverfahren am Blut durchgeführt.


Kontakt:
Prof. Dr. Andreas Schneeweiss
Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen
Universitätsklinikum und Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Tel.: +49 (0)6221 56 36051
Fax: +49 (0)6221 56 7920
E-Mail: andreas.schneeweiss@med.uni-heidelberg.de
Internet: www.klinikum.uni-heidelberg.de

Dieser Artikel ist erschienen in: Mamma Mia! Das Brustkrebsmagazin, Ausgabe 01/2021

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