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Komplex und wirksam: Die Therapie von Eierstockkrebs

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Die Behandlung von Patientinnen mit Eierstockkrebs ist heute wirkungsvoller als noch vor wenigen Jahren. Sie ist aber auch komplexer geworden. Prof. Dr. Sven Mahner erläutert im Gespräch mit Ludger Wahlers vom LUKON Verlag die derzeit gültigen Prinzipien einer personalisierten Therapie

Im zweiten Jahr in Folge hat der Kongress der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) für die medikamentöse Therapie des Ovarialkarzinoms Fortschritte gebracht. Die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren rückt in die Erstlinie, kommt also Patientinnen zugute, die nach der Operation auf eine platinbasierte Chemotherapie angesprochen haben. Möglicherweise ist sogar eine Kombination von PARP-Inhibitoren mit der Chemotherapie sinnvoll.

Ludger Wahlers: Herr Professor Mahner, wenn eine Patientin mit Verdacht auf Eierstockkrebs zu Ihnen kommt: Was ist in dieser Situation heute anders als vor drei Jahren?

Prof. Dr. Sven Mahner: Die umfangreichsten Veränderungen hat es bei der systemischen Therapie gegeben. Da haben wir durch die Daten zu den PARP-Inhibitoren eine Menge mehr Möglichkeiten. Diese Fortschritte kommen unseren Patientinnen aber nur dann maximal zugute, wenn sie insgesamt nach evidenzbasierten Kriterien diagnostiziert und behandelt werden.

Ludger Wahlers: Was meinen Sie damit konkret?

Prof. Dr. Sven Mahner: Das beginnt bei der Vorstellung der Patientin mit Verdacht auf Eierstockkrebs. Handelt es sich um eine 25-Jährige mit unklarem Ultraschallbefund? Dann fallen mir einige Ursachen ein, von denen das Ovarialkarzinom eher eine unwahrscheinliche ist. Ist die Patientin aber 75 Jahre alt, ist ein Ovarialkarzinom sehr viel wahrscheinlicher. Hier fällt die erste wichtige Entscheidung: Ist auf Grundlage der Untersuchung und der Bildgebung ein Bauchschnitt sinnvoll, um den Tumor zu entfernen? Oder macht es mehr Sinn, zunächst laparoskopisch, also mit einer Bauchspiegelung, vorzugehen, um mehr Klarheit zu bekommen und dann zu entscheiden, ob die Patientin eine große OP braucht oder nicht.

Ludger Wahlers: Und wenn klar ist, dass es sich um ein Ovarialkarzinom handelt?

Prof. Dr. Sven Mahner: Dann wäre die bislang noch theoretische Frage, ob die Patientin von einer neoadjuvanten Therapie – also einer Behandlung vor der Operation – profitieren würde. Theoretisch ist diese Frage, weil wir darauf erst nach Abschluss der TRUST-Studie eine Antwort haben werden. Diese Studie vergleicht eine primäre Operation gefolgt von einer Chemotherapie mit einer neoadjuvanten Chemotherapie und einer Intervalloperation.

Ludger Wahlers: Also gehen wir davon aus, dass die Patientin zunächst operiert wird?

Prof. Dr. Sven Mahner: Das Ergebnis der Operation ist ein wichtiger Meilenstein in der Therapie. Die Frage lautet: Ist es gelungen, den Tumor makroskopisch tumorfrei zu entfernen – also so, dass er mit dem bloßen Auge nicht mehr sichtbar ist? Wenn das so ist, hat die Patientin die besten Chancen. Sogar eine Heilung ist möglich.

„Jeden Therapieschritt so planen, dass es für den folgenden die größtmöglichen Chancen auf Erfolg bestehen“

Prof. Dr. Sven Mahner

Ludger Wahlers: Falls sie anschließend eine platin-basierte Chemotherapie erhält.

Prof. Dr. Sven Mahner: So ist es. Aber schon hier kommen möglicherweise die PARP-Inhibitoren ins Spiel. In der VELIA-Studie wurde Veliparib nicht nach Ansprechen auf die Chemotherapie, sondern parallel dazu verabreicht und nach Ende der Chemotherapie als Erhaltungstherapie fortgesetzt. Dieser Aspekt ist beim ESMO-Kongress 2019 angesichts der diskutierten Ergebnisse von Olaparib und Niraparib ein bisschen untergegangen. Wenn es aber unser Ziel ist, möglichst vielen Patientinnen die Gelegenheit zu einer PARP-Inhibitoren-Therapie zu geben, dann ist die Kombination mit der Chemotherapie die überzeugendste.

Ludger Wahlers: Aber ist das Ansprechen auf die Chemotherapie nicht Voraussetzung für die Wirksamkeit der PARP-Inhibitor-Therapie?

Prof. Dr. Sven Mahner: Das lässt sich aus den Daten der VELIA-Studie leider genauso wenig ablesen wie eine synergistische Wirkung von Chemotherapie und Veliparib.

Ludger Wahlers: Und warum halten Sie die kombinierte Gabe dann gegebenenfalls trotzdem für sinnvoll?

Prof. Dr. Sven Mahner: Weil so mehr Patientinnen die PARP-Inhibitor-Therapie bekommen können. Bei sequenzieller Gabe werden sie hingegen nur diejenigen erhalten, die die Chemotherapie absolviert und darauf angesprochen haben.

Ludger Wahlers: Also ist es sinnvoll, den PARP-Inhibitor von Anfang an mitzugeben?

Prof. Dr. Sven Mahner: Wenn man das Erreichen einer PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie, kurz PARPi, zum Erfolgskriterium macht, dann ja. Es wäre aber hilfreich zu wissen, was in dieser Situation eine zusätzliche Bevacizumab-Gabe bringt. Wir wissen ja, dass dieser Wirkstoff, der die Bildung von Blutgefäßen und damit das Wachstum des Tumors hemmt, in der Erhaltungstherapie das progressionsfreie Überleben verlängert. Und wir wissen auch, dass es – in der Erstlinie parallel zur Chemotherapie gegeben – zu etwa zehn bis 15 Prozent mehr Remissionen, also einem Rückgang des Tumors, führt. Leider ist Bevacizumab in der VELIA-Studie aber nicht geprüft worden.

Ludger Wahlers: Was bedeutet das für die Therapiestrategie?

Prof. Dr. Sven Mahner: Insgesamt muss man sich überlegen, was nach der erfolgreichen Operation strategisch angezeigt ist: Eine reine Chemotherapie? Oder eine Chemotherapie plus PARPi oder Chemo plus PARPi plus Bevacizumab?

Ludger Wahlers: Wir reden jetzt aber völlig losgelöst von Zulassungen oder Kostenerstattungen.

Prof. Dr. Sven Mahner: In erster Linie geht es darum, für die einzelne Patientin die beste Therapiestrategie zu finden. Und strategisch geht es immer um die Frage: Wie schaffe ich es als Arzt, jeden Therapieschritt so zu planen und durchzuführen, dass für den darauf folgenden die größtmöglichen Chancen auf Erfolg bestehen? In Bezug auf die Operation geht es um die komplette Entfernung des Tumors. Wenn das gelungen ist, ist das die beste Voraussetzung für den nächsten Schritt, sprich: Chemotherapie und mehr.

Ludger Wahlers: Wie ist die Studienlage?

Prof. Dr. Sven Mahner: Dass die Kombination aus Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab in der Erstlinientherapie besser ist als Carboplatin und Paclitaxel allein, das wissen wir aus den Studien GOG 218 und AGO Ovar-11, die diese Therapie zum Standard gemacht haben. Mit dieser ist die Chance am größten, dass die Patientin nach sechs Zyklen noch tumorfrei ist oder auf die Kombinationstherapie zumindest angesprochen hat.

Ludger Wahlers: …und damit Kandidatin für eine Erhaltungstherapie ist.

Prof. Dr. Sven Mahner: Genauso ist es. Vor dem ESMO-Kongress 2018 war Bevacizumab im Hinblick auf die Erhaltungstherapie die einzige Option. Nach sechs Zyklen wurde die Chemotherapie beendet, Bevacizumab als Erhaltungstherapie für bis zu 15 Monate fortgeführt. Seit der beim ESMO-Kongress 2018 präsentierten SOLO-1-Studie ist klar, dass Olaparib allein als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit BRCA-mutiertem Tumor das progressionsfreie Überleben nicht nur im Rezidiv, sondern auch nach der Erstlinien-Chemotherapie signifikant verlängert.

Ludger Wahlers: Also ist Olaparib neben Bevacizumab für BRCA-positive Patientinnen in der Erhaltungstherapie eine zusätzliche Option. Was ist denn zu tun, um sie vor dem ersten Rezidiv zu bewahren?

Prof. Dr. Sven Mahner: In dieser Situation stellt sich die Frage, wie lange wir die Erhaltungstherapie durchführen, wie lange die Patientin also auch Nebenwirkungen in Kauf nimmt. Die angenommene Grenze liegt für die PARP-Inhibitoren in der Erstbehandlungssituation bei zwei beziehungsweise drei Jahren. Noch hat allerdings kaum eine Patientin einen PARP-Inhibitor in der ersten Behandlungslinie über einen solch langen Zeitraum erhalten. Aber für viele stellt sich demnächst die Frage nach der Weiterführung der Therapie. Antworten darauf kann man derzeit fast nur klinisch begründen, Daten gibt es dazu noch keine.

„In erster Linie geht es darum, für die einzelne Patientin
die beste Therapiestrategie zu finden.“

Prof. Dr. Sven Mahner

Ludger Wahlers: Und wie lauten Ihre Antworten?

Prof. Dr. Sven Mahner: Da muss man genau hinschauen. Bei einem Tumor im Stadium FIGO III, der nur eine einzige Metastase im Netz hat und ansonsten unauffällig ist, könnte man Zweifel haben, dass die Weiterführung einer Erhaltung etwas bringt, und eher eine Watch-and-wait-Strategie befürworten. Aber im Stadium FIGO IV, also bei einer Patientin, der wir Tumorgewebe beispielsweise auch aus dem Brustkorb entfernt haben oder wo eine komplette Entfernung des Tumors vielleicht sogar überhaupt nicht möglich war, sind die Voraussetzungen andere. Wenn in solchen Fällen zum Beispiel nach 15 Monaten Erhaltungstherapie mit Bevacizumab kein Tumor mehr zu sehen ist, denken wir auch heute bereits über die Weiterführung der Therapie nach und tun das auch in einzelnen Fällen, obwohl es dazu noch keine Daten gibt. Da können wir nur aus der Rezidivsituation ableiten, in der Bevacizumab ja bis zum Fortschreiten gegeben wird. Insgesamt sind aber auch diese Kriterien keine sichere Vorhersage, ob eine Patientin ein Rezidiv erleidet oder nicht. Ich kenne betroffene Frauen, die bei der Erstdiagnose vergleichsweise wenig Tumor hatten, und dennoch sehr rasch einen Rückfall erlitten haben. Und auf der anderen Seite auch Patientinnen, bei denen die Ausgangssituation erstmal wenig Hoffnung auf längerfristige Krankheitskontrolle gemacht hatte, und die nun schon seit über zehn Jahren kein Rezidiv haben.

Ludger Wahlers: Bei aller Euphorie angesichts der beim ESMO-Kongress 2019 präsentierten Ergebnisse: PARP-Inhibitoren nutzen nicht allen Ovarialkarzinom-Patientinnen. Gibt es verlässliche Biomarker, mit denen sich voraussagen lässt, wer profitiert und wer nicht?

Prof. Dr. Sven Mahner: Weitgehend unzweifelhaft ist, dass Patientinnen mit BRCA-mutierten Tumoren von einem PARP-Inhibitor profitieren. Andererseits ist seit der Zulassungsstudie von Niraparib in der Rezidivsituation klar, dass auch Patientinnen mit BRCA-Wildtyp-Tumoren von PARP-Inhibitoren profitieren, wenn auch nicht in gleichem Ausmaß. Der BRCA-Mutationsstatus ist damit also kein geeigneter Biomarker zur Vorhersage einer PARPi-Wirkung.

Ludger Wahlers: Und die sogenannte homologe Rekombinations-Defizienz?

Prof. Dr. Sven Mahner: Das theoretische Konzept der homologen Rekombinations-Defizienz, kurz HRD, ist überzeugend: PARP-Inhibition funktioniert nur dort, wo eine solche vorliegt. Warum? Vereinfachend gesagt ist die HRD ein Weg, geschädigte DNA zu reparieren. Bei einer HRD kommt ein Ersatzweg zur DNA-Reparatur zum Zug, der über das Enzym PARP gesteuert wird. Wenn man die Aktivität von PARP hemmt – und nichts anderes machen PARP-Inhibitoren –, sollte die Zelle absterben, da sie spezielle DNA-Schäden nicht mehr reparieren kann. Tumoren mit HRD sollten also PARPi-empfindlich sein, solche ohne HRD aber nicht.

Ludger Wahlers: Hat sich das in der Praxis bestätigt?

Prof. Dr. Sven Mahner: Die PRIMA-Studie mit Niraparib hat das in der Primärtherapie als einzige Studie wirklich systematisch untersucht und belegt, dass Niraparib unabhängig von einer HRD wirkt. Somit hat sie aber auch gezeigt, dass die HRD leider ebenfalls kein geeigneter Biomarker für die Vorhersage einer PARPi-Wirkung zu sein scheint.

Ludger Wahlers: Was bedeutet das letztlich für den Einsatz von Niraparib?

Prof. Dr. Sven Mahner: Die PRIMA-Studie zeigt, dass Niraparib unabhängig von BRCA-Mutationen und HRD auch in der Erstlinientherapie wirkt. Den Studiendaten zufolge ist Niraparib darüber hinaus die einzige Substanz, bei der eindeutig gezeigt wurde, dass sie auch bei Patientinnen mit HRD-negativen Tumoren wirksam ist. Letztlich sind es drei wesentliche Fragen, die sich in der Erstbehandlungssituation stellen: Finden wir einen geeigneten Biomarker, um Patientinnen für die Therapie mit PARP-Inhibitor auszuwählen? Startet man den PARP-Inhibitor direkt mit der Chemotherapie, oder erst im Anschluss? Für welche Patientinnen ist es besser, den PARP-Inhibitor mit Bevacizumab zu kombinieren? All diese Fragen versuchen wir nun, durch entsprechende Studien weiter zu verfolgen.

Ludger Wahlers: Herr Professor Mahner, vielen Dank für das Gespräch.

Dieser Beitrag wurde für Mamma Mia! Das Eierstockkrebsmagazin gekürzt und ist in voller Länge erstmals in den TZM/CCCM-News 4-2019 erschienen. Wir veröffentlichen ihn mit freundlicher Genehmigung des LUKON Verlags, München.

Kontakt:
Prof. Dr. Sven Mahner Direktor der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität München Campus Großhadern
Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: frauenklinik-direktion@med.uni-muenchen.de

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