Mamma Mia!: Herr Professor Jackisch, könnten Sie uns kurz erläutern, wie der PARP-Inhibitor wirkt?
Prof. Dr. Christian Jackisch: Schäden an der Erbsubstanz (DNA) können von der Zelle über verschiedene Mechanismen repariert werden. Eine Möglichkeit ist die Reparatur mithilfe von PARPs (PARP = Poly(adenosindiphosphat [ADP]-ribose polymerase). Ein wichtiger Vertreter dieser Enzymfamilie ist PARP1, das DNA-Einzelstrangbrüche reparieren kann. Bei einer Hemmung von PARP1 durch PARP-Inhibitoren können die Einzelstrangbrüche nicht mehr repariert werden, sodass bei der nächsten Zellteilung Doppelstrangbrüche entstehen, die bei Zellen mit gestörter DNA-Doppelstrangreparatur zum Zelltod führen.
Mamma Mia!: Die Zulassung erfolgt auf der Basis der OlympiAD-Studie. Können Sie uns die Studieninhalte kurz skizzieren?
Prof. Dr. Christian Jackisch: Erstmals konnte mit einem PARP-Hemmer in einer Phase-3-Studie ein Nutzen bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom im Vergleich zur Standardtherapie (Chemotherapie) gezeigt werden. Olaparib verlängerte bei vorbehandelten Frauen mit einer nachgewiesenen BRCA-Mutation in der Keimbahn (gBRCA) und einem HER2-negativen, metastasierten Brustkrebs das progressionsfreie Überleben (PFS) von 4,2 Monaten unter einer in der Studie von den Ärzten zu bestimmenden Chemotherapie auf im Median 7,0 Monate und verbesserte die Lebensqualität der betroffenen Frauen. Besonders ermutigend ist, dass Olaparib auch bei triple-negativen Mammakarzinomen (TNBC) bei Frauen mit BRCA-Mutationen in der Keimbahn wirkte. Dieser Brustkrebstyp (TNBC) ist besonders schwierig zu therapieren und er tritt häufig bei jüngeren Frauen auf.
Mamma Mia!: Für welche Brustkrebspatientinnen kommt diese Therapie nun konkret in Frage und in welcher Form wird sie verabreicht?
Prof. Dr. Christian Jackisch: Gemäß der Zulassungsstudie „OlympiAD“ kommt die Therapie für Frauen in Frage, deren Tumor HER2-negativ und Hormonrezeptor-positiv oder dreifach negativ (weder HER2-positiv noch Östrogen- oder Progesteronrezeptor = TNBC) ist. Die Patientinnen sollten zuvor mit bis zu zwei Anthracyclin- oder Taxan-haltigen Chemotherapien und bei positivem Hormonrezeptornachweis mit mindestens einer endokrinen Therapie behandelt worden sein. Frauen mit einem HER2-positiven Tumor wurden nicht in die Studie eingeschlossen, weil es zur Behandlung dieser Tumorart bereits sehr gute Medikamente gibt. Lynparza ist erfreulicherweise in Tablettenform verfügbar.
Mamma Mia!: Bedeutet das also, dass allen Frauen mit einer metastasierten Brustkrebserkrankung, die einen hormonabhängigen oder triple-negativen Tumor haben, durch die Zulassung eine BRCA-Testung angeboten werden sollte? Wenn ja – ist eine Testung des Tumorgewebes vorzuziehen oder eine Blutuntersuchung (Keimbahnmutation)?
Prof. Dr. Christian Jackisch: Das Angebot zur genetischen Beratung und genetischen Testung wird in Deutschland viel zu wenig genutzt. Hierbei ist zu unterscheiden, ob es um die genetische Beratung und gegebenenfalls Testung von nicht betroffenen, also gesunden Frauen mit einem familiären Brustkrebsrisiko handelt, oder ob es sich um die genetische Testung von bereits betroffenen Brustkrebspatientinnen handelt. Diese genetische Testung kann entweder mittels einer Blutprobe (Keimbahnmutationsanalyse) oder am Tumorgewebe (somatische Testung) erfolgen. Für den möglichen Einsatz von Lynparza ist eine Testung im Blut ausreichend und die notwendige Vorrausetzung, diese Substanz einzusetzen. Demnach sollte allen Frauen mit einem metastasierten Her2neu-negativen Mammakarzinom zu diesem Test geraten werden, um die Möglichkeit einer Behandlung mit Lynparza, wann immer dies erforderlich werden kann, nicht zu verpassen.
Mamma Mia!: Sowohl für Frauen mit hormonabhängigen Tumoren als auch für Frauen mit triple-negativen Tumoren stehen in der metastasierten Situation noch weitere Therapieformen zur Verfügung – so beispielsweise CDK4/6-Inhibitoren oder Everolimus bei hormonabhängigen Tumoren oder in absehbarer Zukunft die Immuntherapie bei triple-negativen Tumoren. In welcher Reihenfolge würden Sie die Therapien dann einsetzen?
Prof. Dr. Christian Jackisch: Für die endokrin sensitiven, also Hormonrezeptor-positiven Karzinome ist sicher derzeit die endokrine Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant in Kombination mit einem zugelassenen CDK 4/6-Inhibitor die erste Wahl in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Es ist aber auch zu bedenken, dass im Regelfall diese Patientinnen vor der Behandlung mit Lynparza eine Chemotherapie in der metastasierten Situation oder auch davor erhalten haben sollten.
Mamma Mia!: Können Sie uns etwas über die Nebenwirkungen des PARP-Inhibitors sagen?
Prof. Dr. Christian Jackisch: Die Nebenwirkungen zeigten keine signifikante Veränderung unter Olaparib im Vergleich zum Placebo-Arm. Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher, die also die Lebensqualität beeinträchtigen, wurden bei 36,6 Prozent der Olaparib- und bei 50,5 Prozent der Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten, gesehen. Häufigste Nebenwirkungen unter Olaparib waren Übelkeit, Anämie und Erbrechen, unter Chemotherapie die Neutropenie (Abnahme der Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen), Übelkeit, Anämie sowie Erhöhungen der Leberenzymwerte. Ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen war bei 4,9 Prozent in der Olaparib-Gruppe und bei 7,7 Prozent in der Chemotherapie-Gruppe erforderlich.
Mamma Mia!: Gibt es weitere Forschungsansätze mit PARP-Inhibitoren bei Brustkrebs?
Prof. Dr. Christian Jackisch: Sicher wird es diese geben. Es werden neue Kombinationen mit den PARP-Inhibitoren in Studien getestet werden. Außerdem wird erforscht, was nach dem Einsatz dieser Substanzen eine sinnvolle Therapie sein könnte. All das sind die typischen Fragen, wenn eine neue vielversprechende Therapie zugelassen ist. Aber nun wollen wir erst einmal sehen, wie schnell den betroffenen Patientinnen dieses Medikament wirklich im Alltag zur Verfügung gestellt werden kann.
