Lobulärer Brustkrebs: Mehr Forschung nötig

Brustkrebs entsteht meist in den Milchgängen und breitet sich von dort aus. Es ist dann von einem invasiven, duktalen Mammakarzinom die Rede. Entsteht der Tumor hingegen in den sogenannten Drüsenläppchen, wird von invasiv lobulärem Brustkrebs gesprochen. Dabei bedeutet invasiv, dass die Tumorzellen in umliegendes Gewebe eingedrungen sind. Neuere Forschungen zeigen, dass sich der lobuläre Brustkrebs in einigen Punkten vom duktalen Mammakarzinom unterscheidet, vor allem im Ausbreitungsmuster der Tumoren sowie in seinen molekularen Eigenschaften. Diese Unterschiede können Einfluss auf die Therapieentscheidung haben.

Mamma Mia! sprach mit Prof. Dr. Steffi Oesterreich vom UPMC Hillman Cancer Center in Pittsburgh und Prof. Dr. Jens-­Uwe Blohmer von der Charité in Berlin über die Besonderheiten der lobulären Brusttumoren.

Mamma Mia!: Was sind die Unterschiede zwischen duktalem und lobulärem Brustkrebs?

Prof. Dr. Steffi Oesterreich: Der lobuläre Brustkrebs ist sowohl aus feingeweblicher, also histologischer, als auch aus biologischer Sicht einer der heterogensten, also vielschichtigsten, Brustkrebstypen überhaupt. Rund 15 bis 18 Prozent aller Brustkrebspatientinnen erkranken an dieser Form. Wie der invasive duktale Brustkrebs, auch cancer of no special type2 (NST) genannt, entsteht auch das invasive lobuläre Mammakarzinom (ILC) durch Mutationen in Zellen. Diese entwickeln sich durch genetische und externe Faktoren. Zu ihnen geh ört zum Beispiel die Stimulation der Brustzellen mit Östrogen über einen langen Zeitraum hinweg. So ist der lobuläre Brustkrebs in über 90 Prozent der Fälle hormonabhängig, hat also nachweisbare Östrogenrezeptoren (ER).

Allerdings wissen wir immer noch recht wenig darüber, warum Brustkrebs zum einen in den Milchgängen (ducti), zum anderen aber auch in den Drüsenläppchen (lobules) entstehen kann. Eine intensivierte Forschung zum lobulären Brustkrebs hat aber gezeigt, dass es molekulare Unterschiede zum duktalen Mammakarzinom gibt, etwa andere Mutationen in Faktoren, die den Östrogenrezeptor regulieren. Ein weiteres besonderes Merkmal ist der Verlust eines sogenannten Adhäsionsproteins (E­Cadherin). Dadurch sind die Zellen einzeln gelagert und liegen nicht – wie beim invasiv duktalen Brustkrebs – in einem kompakten Zellverband. Die Prognose beim lobulären Brustkrebs ist in den ersten fünf Jahren nach Entdeckung und Behandlung etwas besser als bei der duktalen Form im gleichen Stadium (Tumorgröße, Lymphknotenbefall) und mit der gleichen Tumorbiologie (unter anderem Ausprägung der Hormonrezeptoren und Anteil sich teilender, also proliferierender, Tumorzellen Ki­67). Zwischen dem fünften und zehnten Jahr nach der Diagnose ist die Prognose der Patientinnen mit lobulärem Brustkrebs etwas schlechter als bei denjenigen, die ein duktales Mammakarzinom aufweisen.

Mamma Mia!: Gibt es Besonderheiten bezüglich der Diagnostik dieser Tumorart?

Prof. Dr. Jens-Uwe Blohmer:Ja, die gibt es. Wie schon erwähnt, liegen die Tumorzellen beim lobulären Brustkrebs einzeln und mit Abständen nebeneinander und bilden keinen dicht zusammenliegenden Tumorzellverband. Deshalb ist der Dichteunterschied zum umgebenden gesunden Brustgewebe bei dieser Krebsart geringer als beim duktalen Karzinom. Dieser sehr geringe Dichteunterschied ist aber auch der Grund dafür, dass der lobuläre Brustkrebs in der Mammografie häufig erst spät entdeckt wird. Dieses Verfahren beruht nämlich auf der Erkennung von Dichteunterschieden. Auch bei der Mammasonografie, also bei der Ultraschalluntersuchung der Brust, ist die Entdeckung schwieriger, da sie auf Unterschieden in der Fortleitung des Ultraschalls beruht. Typischerweise wird lobulärer Brustkrebs durch eine Tastuntersuchung erkannt, wenn große Teile der Brust verändert sind. Häufig ist das aber erst ab einer Tumorgröße von fünf Zentimetern möglich. Im MRT ist die Kontrastmittelaufnahme, ­-diffusion und -­auswaschung durch das Tumorgewebe bei einem kleinen lobulären Karzinom uncharakteristisch, häufig fleckförmig, ähnlich wie bei einer sogenannten Mastopathie, einer gutartigen Veränderung der Brust, die sich in Schwellungen, Knoten, Zysten und schmerzhaften Beschwerden äußern kann. Die Beurteilung der tatsächlichen Tumorgröße vor der Operation ist mit den bildgebenden Verfahren – Mammografie, Mammasonografie und MRT – schwieriger als beim duktalen Brustkrebs. Daher wird die tatsächliche Tumorgröße beim lobulären Brustkrebs vor der Operation häufig unterschätzt.

Mamma Mia!: Was sollte bei der Operation des lobulären Brustkrebses beachtet werden?

Prof. Dr. Jens-Uwe Blohmer: Die Größenbeurteilung vor und während der Operation des lobulären Mammakarzinoms ist schwierig. Es besteht die Gefahr, dass bei Unterschätzung der tatsächlichen Tumorgröße eine zweite Operation durchgeführt werden muss, um damit Tumorreste, die nach der ersten Operation verblieben sind, zu entfernen. Außerdem kann es passieren, dass zu radikal operiert und beispielsweise die Brust unnötigerweise komplett entfernt wird. Deshalb ist zum einen eine gute radiologische Untersuchung und Beurteilung notwendig. Zum anderen muss die Patientin vor der Operation darüber aufgeklärt werden, dass eventuell eine weitere Operation nötig ist. Eine Brust­-MRT ist nicht bei allen Patientinnen mit dieser Tumorart die Lösung des Problems. Bei einigen Patientinnen mit einem dichten Drüsengewebe und einem lobulären Tumor kann durch die Brust­-MRT die Operation besser geplant werden. Im Gegensatz dazu kann die Brust-­MRT vor der Operation beim duktalen Brustkrebs aufgrund falsch­positiver Befunde zu einer unnötig radikalen Operation führen.

Mamma Mia!: Welche Besonderheiten gibt es bei der medikamentösen Behandlung lobulärer Tumoren?

Prof. Dr. Jens-Uwe Blohmer: Da die Prognose der operierten Patientinnen mit diesen sehr häufig Hormonrezeptor-positiven (ER+) Tumoren schwieriger eingeschätzt werden kann als bei den duktalen, Hormonrezeptor­-positiven Tumoren, werden bei ihnen häufiger Gentests durchgeführt (zum Beispiel OncotypeDX®, Endopredict®, MammaPrint®, PAM50®). Mit diesen Untersuchungen lässt sich erkennen, ob eine zusätzliche Chemotherapie notwendig ist oder nicht. Die antihormonelle Behandlung sollte mit einem Aromatasehemmer durchgeführt werden, insbesondere bei Patientinnen mit einem lobulären Brustkrebs in der Menopause.

Mamma Mia!: Welche Unterschiede gibt es beim Einsatz der Strahlentherapie?

Prof. Dr. Jens-Uwe Blohmer: Der einzige Unterschied beim Einsatz einer Strahlentherapie liegt darin, dass beim lobulären Brustkrebs keine sogenannte intraoperative Bestrahlung erfolgen sollte. Zwar ermöglicht diese Technik eine sehr präzise und hochdosierte Bestrahlung des Tumorbetts während der Operation. Die Beurteilung der Tumorgröße und der Schnittränder ist aber vor und während der Operation einfach zu unsicher. Damit ist die Wahrscheinlichkeit sehr hoch, dass mikroskopisch kleine Tumoranteile erhalten bleiben (R1-­Resektion) und erneut operiert werden muss.

Mamma Mia!: Trotz der recht guten Prognose dieser Tumorart kann es zu einer Metastasierung kommen. Gibt es hier Besonderheiten?

Prof. Dr. Steffi Oesterreich: Bei Patientinnen mit einem lobulären Mammakarzinom wird die Metastasierung häufig erst nach mehr als fünf Jahren festgestellt. Die Metastasen finden sich dann oft in den Knochen. Eine Besonderheit dieser Tumorart ist die Metastasierung in den Bauchraum, inklusive der Eierstöcke. Derzeit versuchen wir, die Ursachen dafür zu verstehen.

Mamma Mia!: Wie wird der metastasierte, lobuläre Brustkrebs idealerweise behandelt?

Prof. Dr. Jens-Uwe Blohmer: Der metastasierte lobuläre Brustkrebs ist meistens Hormonrezeptor-­positiv (ER+). Die Standardtherapie ist eine endokrine Therapie, zum Beispiel mit einem Aromatasehemmer oder einem selektiven Östrogenrezeptorhemmer wie Fulvestrant. Kombiniert wird diese Antihormontherapie mit einem sogenannten CDK4/6-Inhibitor, der die Proliferation, also die Vermehrung, der Tumorzellen effektiv hemmt. Diese Tumorzellproliferation ist eine häufige Ursache für eine Resistenz gegen eine endokrine Therapie und kann mit den CDK4/6­Inhibitoren bekämpft werden. Sollten Knochenmetastasen vorliegen, müssen diese zusätzlich mit Denosumab, einem Antikörper gegen RANKLiganden, oder Bisphosphonaten und zusätzlich mit Vitamin D3 und Kalzium behandelt werden. Es gibt also zurzeit keinen Unterschied in der Behandlung von metastasierten lobulären und duktalen Karzinomen

Mamma Mia!: Werden die Besonderheiten des lobulären Brustkrebses in klinischen Studien berücksichtigt?

Prof. Dr. Steffi Oesterreich: Leider bisher nur unzureichend. Nationale und internationale Studiengruppen konzentrieren sich in den letzten Jahren aber verstärkt auf den lobulären Brustkrebs, um die Eigenschaften besser zu verstehen. Dabei werden einige weitere Besonderheiten, beispielsweise häufige Mutationen in einigen Proteinen, die in der Zelle Wachstumssignale weitergeben (wie PIK3CA, AKT), als Ziele neuer Medikamente genutzt. Erste Ergebnisse aus Studien mit diesen neuen Substanzen sind vielversprechend. Wir brauchen aber mehr Forschung – und die Entwicklung spezieller klinischer Studien für lobulären Brustkrebs.