Lokale und systemische Behandlungsstrategien

Knochenmetastasen im Verlauf einer Brustkrebserkrankung sind für die betroffenen Frauen eine Katastrophe. Einerseits zeigen sie an, dass die Krankheit in ein unheilbares Stadium eingetreten ist, andererseits sind Knochenmetastasen mit typischen Komplikationen wie Schmerzen und Frakturen (Brüchen) vergesellschaftet, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen können. Für den Arzt sind Skelettmetastasen eine therapeutische Herausforderung, der die wenigsten gewachsen sind, da inzwischen ein erhebliches Spezialwissen und ein funktionierendes Netzwerk an Kollegen anderer Fachdisziplinen erforderlich sind.

Aber sind Patientinnen mit Knochenmetastasen tatsächlich immer unheilbar? Was kann man tun, um Komplikationen zu verhindern? Und welcher Therapeut ist bereit, den Kampf aufzunehmen und verfällt nicht der früher üblichen nihilistischen Einstellung, die darin gipfelte, dass er der Patientin nach Änderung der Hormon- oder Chemotherapie mitteilte, sie solle sich wieder vorstellen, wenn Schmerzen aufträten oder vorhandene Schmerzen heftiger würden. Eine Patientin, der solches widerfährt, sollte sich dringend einen neuen Arzt suchen, der alle neuen therapeutischen Möglichkeiten kennt. Es geht dabei nicht um falsche Heilsversprechen, sondern um ein Leben ohne Knochenschmerzen und Frakturen in gutem Allgemeinzustand und mit der Hoffnung, die Zeit bis zum erneuten Voranschreiten der Krankheit zu verlängern.

Knochenschmerzen oft der erste Hinweis

Knochenmetastasen beim Mammakarzinom sind häufig und werden bei 75 Prozent der Patientinnen gefunden, bei denen die Krankheit wiederkommt. Das sind in Deutschland circa 10.000 neue Fälle pro Jahr. Bei der Mehrzahl der Frauen ist das Skelett auch die erste von Metastasen betroffene Lokalisation, noch vor Leber und Lunge. Tatsächlich sind Knochenschmerzen oft der erste Hinweis, manchmal auch erhöhte Tumormarker oder Zufallsbefunde im Rahmen einer Nachsorgeuntersuchung. Da aber regelmäßige Abklärungen nach der Erstbehandlung heute nicht mehr empfohlen werden, findet man nur selten Patientinnen mit nur wenigen Knochenmetastasen, bei denen zumindest die Hoffnung auf Heilung bestünde.

Knochenmetastasen entstehen, wie andere Metastasen auch, dadurch, dass der Brustkrebs schon früh Zugang zum Blutgefäßsystem findet und Zellen in den Kreislauf abgibt, die beispielsweise auch ins Knochenmark gelangen und an der Knochenoberfläche liegen bleiben können. Das nächste Stadium, in dem die Tumorzellen, terroristischen „Sleepern“ vergleichbar, über viele Jahre unentdeckt verweilen, um plötzlich zu wachsen und sich zu vermehren, ist derzeit noch völlig unerforscht. Man weiß aber inzwischen recht gut, wie die Tumorzellen beim Wachstum den Knochen zerstören. Dazu gibt die Metastase Signalsubstanzen ab, die die Zellen aktivieren, die natürlicherweise am Knochenum- beziehungsweise -abbau beteiligt sind (Osteoklasten), dies aber in unkontrolliertem Ausmaß. Bei der Knochenzerstörung werden aus dem Knochen selbst Wachstumsfaktoren freigesetzt, die wiederum die Tumorzellen stimulieren. Wie in einem Teufelskreis wird die Zerstörung vorangetrieben und die Knochenmetastase wächst und wächst. Viele Medikamente, die wie beispielsweise die Bisphosphonate speziell gegen Knochenmetastasen entwickelt wurden, versuchen, diesen Teufelskreis zu durchbrechen, indem sie die Zahl der Osteoklasten reduzieren. Neue Medikamente versuchen, die Informationsübertragung zwischen Tumorzellen und Osteoklasten zu unterbrechen oder zumindest zu stören.

Diagnose von Knochenmetastasen

Wie kommt man nun zur Diagnose einer Knochenmetastase? Die wichtigste Untersuchung ist heute noch immer das Knochenszintigramm. Dabei werden radioaktive Partikel in die Blutbahn verabreicht, die sich in Regionen mit gesteigertem Knochenumbau (zum Beispiel Metastasen) anreichern und anschließend von einer Art Geiger-Zähler gemessen und aufgezeichnet werden. Das Knochenszintigramm ist eine sehr sensible Methode und spürt fast alle Knochenmetastasen auf, allerdings auch andere Knochenerkrankungen, bei denen die Osteoklasten vermehrt aktiv sind. Daher müssen häufig zusätzliche Untersuchungen folgen. Um eine Knochenmetastase zu identifizieren, eignet sich am besten eine Kernspin-Untersuchung (MRT). Eine normale Röntgenaufnahme ist auch sehr hilfreich, setzt aber voraus, dass bereits ein größerer Anteil des Knochens zerstört ist, sonst sieht man nichts. Zur Beurteilung, ob ein Knochen bruchgefährdet ist, eignet sich am besten eine Computertomographie (CT) und oft ebenfalls die normale Röntgenaufnahme. Sollten alle oben genannten Methoden unklare Ergebnisse erbringen, kann auch ein PET (Positron-Elektronen-Tomogramm) oder ein PET-CT veranlasst werden. In seltenen Fällen hilft nur die Abklärung durch eine Gewebsentnahme durch einen spezialisierten Radiologen zur anschließenden mikroskopischen Untersuchung. Diese Spezialisten sind rar und nicht jedem Onkologen bekannt. Mit etwas ärztlichem Engagement lässt sich aber letztendlich jede Knochenmetastase nachweisen.

Lokale Therapiemöglichkeiten

Nach der Diagnose folgt bekanntlich die Therapie. Bei Knochenmetastasen sind grundsätzlich zwei Formen möglich: die lokale Therapie, zu der die Strahlentherapie und die operative Behandlung zählt, und die systemische Therapie, wie antihormonelle und Chemotherapie. Des Weiteren werden der systemischen Behandlung die Bisphosphonate zugerechnet, die Radionuklid- und die klassische Schmerztherapie. Die Kunst des Therapeuten besteht darin, im richtigen Augenblick die geeignete Behandlung durchzuführen oder zu veranlassen.

Strahlentherapie

Eine zentrale Stellung nimmt dabei die Strahlentherapie ein. Die Bestrahlung befallener Skelettabschnitte führt zu einer Schmerzreduktion, tötet Tumorzellen ab und führt zu einem Neuaufbau von zerstörtem Knochengewebe (Rekalzifizierung). Der Nachteil der Radiotherapie liegt in der Belastung des Knochenmarks, das heißt der Unterdrückung der Bildung von weißen und roten Blutkörperchen. Das ist auch der Grund, weswegen viele Strahlentherapeuten erst mit der Behandlung beginnen, wenn der Schmerz unerträglich wird oder Frakturen drohen. Eine fatale Einstellung, die dazu führt, dass viele Patientinnen zu spät behandelt werden, ein Knochenbruch billigend in Kauf genommen wird und der Knochenschmerz nicht früh ausgeschaltet wird. Radioonkologen verweisen immer darauf, dass es keinen wissenschaftlichen Beweis dafür gibt, dass eine Therapie im symptomfreien Stadium einen Vorteil bringt. Studien zu dieser Fragestellung sollten aber dringend durchgeführt werden, zumal die Strahlentherapie von Knochenmetastasen einen großen Teil des radiotherapeutischen Alltags ausmacht.

Operative Entfernung von Knochenmetastasen

Die operative Entfernung von Knochenmetastasen ist in fast jedem Fall durchführbar, macht aber nur in einigen Fällen Sinn. Dann nämlich, wenn nur wenige Metastasen aufgetreten sind und zumindest die Hoffnung auf Heilung besteht. Ein gutes Beispiel dafür ist die Entfernung solitärer Rippen- oder Brustbeinmetastasen durch einen Thoraxchirurgen oder auch die Entfernung einzelner Wirbelkörper oder anderer Skelettabschnitte durch einen onkologischen Orthopäden oder Traumatologen (Spezialist für Knochenbrüche). Wie gesagt, das sind Methoden, die nur bei minimaler Knochenmetastasierung eingesetzt werden sollten. Die operative Versorgung fortgeschrittener Skelettmetastasen sollte dann durchgeführt werden, wenn bereits eine Fraktur eingetreten ist. Manchmal ist auch der Ersatz eines ganzen Gelenks (zum Beispiel Hüftprothese) notwendig. In manchen Ländern wird die operative Versorgung von Knochenmetastasen früh und häufig durchgeführt. Deutschland zählt nicht dazu, eine Änderung der Einstellung der Therapeuten ist aber erkennbar.

Systemische Therapien

Antihormonelle und Chemotherapie sind die Basistherapien jeglicher Metastasenbehandlung. Das Therapieprinzip besteht darin, dass bei Frauen mit einem hormonsensiblen Tumor (positiver Östrogen- und/oder positiver Progesteronrezeptor) eine endokrine Behandlung empfohlen wird. Erst wenn die Erkrankung nicht mehr auf eine Antihormontherapie anspricht, sollte eine Chemotherapie zum Einsatz kommen. Bei Frauen mit rezeptornegativen Tumoren bleibt die Chemotherapie die einzige Option, wobei allerdings Behandlungen mit nur einem Medikament der Vorzug gegeben werden sollte, am besten wöchentlich verabreicht. Dass Chemotherapien bei Knochenmetastasen weniger wirksam sein sollen als Antihormonbehandlungen, ist ein unausrottbarer Mythos unter Onkologen. Dieses Vorurteil mag darin begründet liegen, dass in vielen Chemotherapiestudien Patientinnen mit Knochenmetastasen nicht aufgenommen wurden. Der Therapieerfolg an Lungen- und Lebermetastasen lässt sich eben viel einfacher messen als an Skelettmetastasen, bei denen der Knochendefekt sehr lange braucht, um sich zurückzubilden. Natürlich sind auch Antikörper und Small Molecules bei Knochenmetastasen sinnvoll und erfolgreich.

Behandlung mit Radionukliden

Das Therapieprinzip bei der Behandlung mit so genannten Radionukliden besteht darin, dass radioaktive Substanzen (Strontium, Rhenium, Samarium und neuerdings Radium) an Trägermoleküle gekoppelt in die Blutbahn infundiert werden. Die Transportmedikamente, häufig sind es Bisphosphonate, lagern sich in Regionen mit erhöhtem Knochenumbau (beispielsweise Metastasen) ab, und die Strahlenträger zerstören Tumorzellen in der nächsten Umgebung. Eine Methode, die insbesondere bei ausgedehnter Knochenmetastasierung mit osteoblastischen Metastasen, die mit einer Neubildung von minderwertigem Knochen einhergehen, genutzt wird. Bei Mammakarzinompatientinnen sind es rund 30 bis 40 Prozent der Fälle, bei denen man diesen speziellen Metastasentyp findet. Die Behandlung mit Radionukliden vermindert den Knochenschmerz, braucht aber manchmal einige Wochen bis sie wirkt und hat, wie auch die klassische Strahlentherapie, einen negativen Effekt auf das Knochenmark.

Schmerzlindernde Medikation

Schmerlindernde Medikamente sollten auch bei Knochenmetastasen rechtzeitig zum Einsatz kommen. Die Entstehung von Knochenschmerzen ist weitgehend unbekannt. Man nimmt aber an, dass in der Frühphase auch entzündliche Aspekte eine Rolle spielen. Daher ist der Einsatz von entzündungshemmenden Medikamenten sinnvoll (Aspirin i.v., Diclofenac, Ibuprofen). Sind diese Medikamente nicht mehr ausreichend, müssen opiatähnliche Substanzen oder Opiate verabreicht werden. Die enge Zusammenarbeit mit Schmerztherapeuten ist insbesondere bei Knochenmetastasen unbedingt notwendig und sollte frühzeitig veranlasst werden.

Bisphosphonate als effektive Therapie

Die dritte Säule der systemischen Therapie ist die Behandlung mit Bisphosphonaten. Diese Medikamente hemmen drastisch die Zahl und die Aktivität der knochenabbauenden Zellen (Osteoklasten). Sowohl in Tablettenform als auch als Infusion verabreicht, lagern sich die Bisphosphonate an der Knochenoberfläche an und wirken direkt auf die Osteoklasten. Die klinische Hauptwirkung besteht in einer guten und lang anhaltenden Schmerzunterdrückung und einer Verbesserung der Lebensqualität. Des Weiteren haben Bisphosphonate auch einen Effekt auf die Verhinderung von Knochenbrüchen und auf das Auftreten einer Hyperkalzämie (schwerwiegende Entgleisung des Kalziumstoffwechsels mit zahlreichen Symptomen und Beschwerden). Die Medikamente sind prinzipiell gut bis sehr gut verträglich. Eine neuerkannte Nebenwirkung hat in den letzten Jahren für Schlagzeilen gesorgt: die Kieferosteonekrose. Bei dieser Erkrankung, bei der Knochengewebe vom Ober- oder Unterkiefer abstirbt, weiß man inzwischen, dass sie fast ausschließlich Menschen mit erheblichen, vorbestehenden Zahn- und Zahnfleischerkrankungen betrifft. Auch die intravenöse Therapie muss im Gegensatz zur Tablettentherapie als Risikofaktor betrachtet werden.

Inzwischen ist der RANKL-Antikörper Denosumab, ein Therapieprinzip mit hervorragenden Ergebnissen, in Deutschland zugelassen. Zu dieser neuen Substanz ­lesen Sie bitte den Artikel „Knochenmetastasen – Hoffnung durch neuen Antikörper Denosumab“

Prof. Dr. med. Ingo J. Diel
Arzt für Gynäkologie und Geburtshilfe
Gynäkologischer Onkologe, Osteoonkologe
Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie
Praxisklinik am Rosengarten
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