Die Chemotherapie ist eine der bekanntesten – und gefürchtetsten – Krebstherapien. Sie wurde bereits zu Beginn des 20. Jahrhunderts zur Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt. Zellgifte greifen Zellen in der Teilungsphase an und zerstören sie oder halten zumindest deren Wachstum auf. Das hat Auswirkung auf alle sich schnell teilenden Zellen im Körper, was zu teils erheblichen Nebenwirkungen führen kann. Nichtsdestotrotz sind sie aufgrund ihrer schnellen Wirkung nicht aus der Krebsbehandlung wegzudenken. Ergänzend zur Chemotherapie wurden in den vergangenen Jahren immer mehr ziel-gerichtete Krebsmedikamente entwickelt. Diese hemmen das Zellwachstum, indem sie einzelne Rezeptoren, also Andockstellen an der Zelloberfläche, bestimmte Enzyme oder andere Zielstrukturen ansteuern. Um herauszufinden, ob ein zielgerichtetes Medikament wirken könnte, muss die Tumorzelle auf diese Zielstrukturen hin untersucht werden.
Zielgerichtete Krebstherapien
In der Brustkrebstherapie werden im Wesentlichen zwei Arten zielgerichteter Medikamente eingesetzt: Antikörper und kleine Moleküle. Antikörper sind große Eiweiße, die an Zielstrukturen auf der Zelloberfläche andocken, diese blockieren und so wichtige Signalwege der Zelle unterbrechen. Werden Zielstrukturen im Zellinneren anvisiert, kommen kleine Moleküle (engl.: „small molecules“) zum Einsatz, da sie einfacher in die Zelle gelangen können. Da die Zielstrukturen in der Regel nicht nur an Tumor-, sondern auch an anderen Körperzellen vorkommen, können auch zielgerichtete Therapien teils schwerwiegende Nebenwirkungen haben.
Entwicklung der Antikörper-Wirkstoff-Konjugate
Bereits 1913 schlug der deutsche Physiker und Wissenschaftler Paul Ehrlich das Konzept der gezielten Abgabe toxischer Wirkstoffe gegen Tumorzellen vor. Er sprach von magischen Kugeln („magic bullets”). Theoretisch sollten diese Wirkstoffe bei der Abtötung von Krebszellen wirksam sein, aber für normale Zellen harmlos. Im ersten Schritt mussten spezifisch überexprimierte Antigene identifiziert werden, um Krebszellen von gesunden Zellen zu unterscheiden, wie beispielsweise HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2) auf Brustkrebszellen. Es folgten die Entwicklung der Antikörper und schließlich erste Versuche, ein Zellgift an diese Antikörper zu binden, um es direkt zur Zelle transportieren zu können. In den 1990er Jahren wurden die ADCs der ersten Generation entwickelt. Die Linker, die die Chemotherapie an den Antikörper binden, waren jedoch nicht stabil im menschlichen Blutkreis-lauf, wodurch viel Chemotherapie auch im Blut freigesetzt wurde. Darüber hinaus war die Konzentration des zytotoxischen Mittels (auch als „cytotoxic payload“ bezeichnet) minimal. Nur ein bis zwei Prozent der Dosis erreichte die Tumorzelle und führte nicht zu der erforderlichen therapeutischen Wirksamkeit beim Menschen. Daraufhin wurden klinische Studien dieser ADCs der ersten Generation gestoppt. Etwa zur gleichen Zeit musste ein von der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) zugelassenes ADC zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie vom Markt genommen werden. Bei der Behandlung war es zu schweren Nebenwirkungen mit Todesfolge gekommen. Ein instabiler Linker hatte zu einer vorzeitigen Freisetzung der zytotoxischen Substanz geführt. Trotz zahlreicher Rückschläge, die bei der Entwicklung von ADCs auftraten, wurde die Idee jedoch weiterverfolgt. In den folgenden Jahren wurden Fortschritte durch die Entwicklung verbesserter Antikörper, neuartiger Linker oder besserer „Payloads“, erzielt.
Struktur und Wirkung von ADCs
ADCs bestehen aus drei Teilen, nämlich dem Antikörper, dem Linker und dem Medikament. Die Chemotherapie ist über den Linker an den Antikörper gekoppelt. Der Antikörper findet die Tumorzellen anhand ihrer spezifischen Oberflächeneigenschaften, beispielsweise HER2- oder Trop2-Rezeptoren. So ist die Ex-pression des HER2-Rezeptors bei bestimmten Tumorarten etwa 100-mal höher als bei normalen Zellen. Über diese Rezeptoren wird das ADC gebunden und daraufhin in die Tumorzellen aufgenommen, wo die Chemotherapie freigesetzt wird, und die Tumorzelle schädigt. Dieser gezielte Ansatz fördert so den selektiven Angriff bösartiger Zellen. Die zytotoxische Substanz, also die Chemotherapie, kann durch diesen Ansatz sehr viel toxischer sein als bei einer herkömmlichen Chemotherapie, bei der das Medikament in die Blutbahn verabreicht wird. So erklärt sich die verbesserte Wirkung der ADCs gegenüber herkömmlichen Chemotherapien.
Unerwünschte Nebenwirkung
Der Traum, eine Substanzklasse zu entwickeln, die nur Tumor-, nicht aber andere Körperzellen schädigt, hat sich nicht ganz erfüllt. Die Nebenwirkungen der bisher zugelassenen ADCs sind vergleichbar mit denen herkömmlicher Chemotherapien, wenn auch weniger häufig. Geschädigt werden auch sich schnell teilende, gesunde Zellen. Betrachtet man jedoch die verbesserte Wirkung, überwiegt der Nutzen ganz klar den möglichen Schaden, die sogenannte therapeutische Breite ist größer. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher) sind Blutbildveränderungen (Hämatotoxizität) wie Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie. Dazu kommen Nebenwirkungen im Verdauungstrakt wie Durchfall, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen. Die Therapie kann sich auch belastend auf die Leber auswirken (Hepatotoxizität). Weiterhin führen auch einige ADCs zu einem vollständigen Haarausfall. Dass diese Nebenwirkungen auftreten, hängt wahrscheinlich mit der vorzeitigen Freisetzung der zytotoxischen Substanz in den Blutkreislauf zusammen.
Eine Besonderheit insbesondere bei Anti-HER2-ADCs ist die mögliche Entstehung einer Interstitiellen Lungenerkrankung (ILD). Diese Nebenwirkung kann sehr ernst sein und sogar zum Tod führen, weshalb es wichtig ist, dass Patientinnen und Patienten gut aufgeklärt werden und von einem Ärzteteam behandelt werden, das Erfahrung mit diesen Substanzen hat. Die Häufigkeit schwerer Verläufe hat gegenüber ersten Studien stark abgenommen, weil das Problem heute bekannt ist und früher entdeckt wird. Es ist noch nicht abschließend geklärt, was zu dieser Erkrankung führt. Vermutungen legen nahe, dass HER2-gerichtete ADCs von gesunden Lungenzellen aufgenommen werden, in denen dann die toxische Substanz freigesetzt wird. Aufgrund der starken Durchblutung der Lunge und der langen Verweildauer der Substanz in der Lunge könnte die Entzündung entstehen.
Zugelassene ADCs zur Behandlung von Brustkrebs
Seit das erste ADC, Mylotarg® (Gemtuzumab-Ozogamicin), im Jahr 2000 von der US-amerikanischen Food and DrugAdministration (FDA) zugelassen wurde, haben 14 ADCs die Marktzulassung erhalten (Stand Dezember 2021). Darüber hinaus werden derzeit über 100 ADC-Kandidaten in klinischen Studien untersucht. Zur Behandlung von Brustkrebs gibt es bislang drei zugelassene ADCs – zwei für HER2-positiven und einen für triple-negativen Brustkrebs:
- Trastuzumab-Emtansine (T-DM1, Kadcyla®): Zugelassen 2013 aufgrund der positiven Daten der EMILIA-Studie als Monotherapie für die Behandlung von metastasiertem, HER2-positivem Brustkrebs nach vorheriger Taxan- und Trastuzumab-basierter Therapie. 2019 gab es aufgrund der positiven Daten der KATHERINE-Studie eine Zulassungserweiterung zur adjuvanten Behandlung bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die nach neoadjuvanter Taxan- und Trastuzumab-basierter Behandlung keine pathologische Komplettremission hatten. Es handelt sich um das erste ADC, das zur Behandlung eines soliden Tumors zugelassen wurde.
- Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd, Enhertu®): Zugelassen 2019 aufgrund der positiven Daten der DESTINY-Breast01-Studie für erwachsene Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem, HER2-positivem Brustkrebs, die zuvor zwei oder mehr Anti-HER2-basierte Therapien in der metastasierten Krankheitsphase erhalten hatten. In der DESTINY-Breast03-Studie wurde T-DXd direkt mit T-DM1 verglichen und war deutlich überlegen. Dies führte zu einer Zulassungserweiterung im Juli dieses Jahres in die zweite Therapielinie. Aufgrund der in diesem Jahr vorgestellten Daten der DESTINY-Breast04-Studie wird eine weitere Zulassungserweiterung für HER2-low Tumoren erwartet.
- Sacituzumab-Govitecan (SG, Trodelvy®): Zugelassen 2020 aufgrund der positiven Daten der ASCENT-Studie für Patientinnen und Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Brustkrebs, die zuvor zwei oder mehr systemische Therapien erhalten haben, mindestens eine davon im fortgeschrittenen Krankheitsstadium.
- Datopotamab-Deruxtecan (DS-1062): Dieses Medikament ist noch nicht zugelassen, aktualisierte Ergebnisse der Phase-I-Studie TROPION PanTumor01 bestätigen aber eine vielversprechende Anti-Tumoraktivität bei Patientinnen mit vorbehandeltem fortgeschrittenem/metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs.
„Der Vision ein Stück näher: Der deutsche Physiker und Wissenschaftler Paul Ehr-lich verfolgte das Konzept der ,magic bullets’.“
Ausblick: Welche Fragen sind noch offen?
Es besteht kein Zweifel: ADCs sind die Krebsmedikamente der Zukunft, vermutlich werden sie die herkömmliche Chemotherapie über kurz oder lang ersetzen. Es wäre wünschenswert, dass in der nächsten ADC-Generation die Nebenwirkungen weiter reduziert werden. Je mehr ADCs auf den Markt kommen, desto mehr Fragen entstehen, die Behandler und Wissenschaftler künftig beschäftigen werden: Sind die bisher bei HER2-positi-ven und triple-negativen Tumoren zugelassenen ADCs auch bei anderen Tumorsubtypen wirksam? Aktuelle Studien belegen, dass das bei einigen ADCs der Fall ist (vergleich ASCO Berichterstattung Seite 14), weitere Studien laufen. Außerdem wird untersucht, ob ADCs, wenn sie bereits bei der Ersterkrankung eingesetzt werden, das Rückfallrisiko reduzieren und vielleicht sogar die Heilungsrate erhöhen können.
In Anbetracht der zahlreichen Krebsmedikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen werden sich Fachkreise nicht nur damit beschäftigen müssen, in welcher Reihenfolge die Medikamente am besten eingesetzt werden. Sie werden auch herausfinden müssen, und auch das ist Inhalt zahlreicher Stu-dien, inwiefern sich ADCs sinnvoll mit anderen Medikamenten kombinieren lassen. Dabei steht unter anderem im Interesse der Forschung, wie noch immer auftretende Resistenzen über-wunden werden können.
Klinische Studien mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (Auswahl):
Früher Brustkrebs:
DESTINY-Breast05-Studie:
Eine multizentrische, randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie mit Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) im Vergleich zu Trastuzumab Emtansine (T-DM1) bei Patientinnen mit HER2-positivem primärem Brustkrebs, die nach einer neoadjuvanten Therapie eine invasive Resterkrankung in der Brust oder den axillären Lymphknoten aufweisen.
Weitere Infos: www.destinyclinicaltrials.com/de-de
DESTINY-Breast11-Studie:
In dieser Phase-III-Studie wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) als neoadjuvante Therapie bei frühem, HER2-positivem Brustkrebs und hohem Rückfallrisiko untersucht. Die Teilnehmerinnen werden in drei Behandlungsarme eingeteilt: T-DXd-Monotherapie (Arm A), T-DXd gefolgt von einem Taxan und doppelter Blockade (Tras-tuzumab/Pertuzumab) (Arm B) oder der Standardbehandlung, also Chemotherapie gefolgt von einem Taxan und doppelter Blockade (Arm C).
Weitere Infos: www.destinyclinicaltrials.com/de-de
SASCIA-Studie:
Phase-III-Studie zur postneoadjuvanten Behandlung mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Sacituzumab Govitecan bei Frauen mit frühem, HER2-negativem Brustkrebs (TNBC und HR+) und hohem Rückfallrisiko nach einer neoadjuvanten Standardbehandlung.
Weitere Infos: www.gbg.de/de/studien/sascia.php
Metastasierter Brustkrebs:
DESTINY-Breast06-Studie:
Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie mit Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Arztes bei Patientinnen mit HER2-low, Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs, deren Erkrankung unter antihormoneller Therapie im metastasierten Stadium fortgeschritten ist.
Weitere Infos: www.destinyclinicaltrials.com/de-de
DESTINY-Breast09-Studie:
Phase-III-Studie mit Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) mit oder ohne Pertuzumab im Vergleich zu Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab bei HER2-positivem Brustkrebs mit Metastasen in der Erstlinie.
Weitere Infos: www.destinyclinicaltrials.com/de-de
TROPION-Breast01-Studie:
Eine offene, randomisierte Phase-III-Studie mit Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd) im Vergleich mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes bei inoperablem oder metastasiertem, Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs. Voraussetzung für eine Studienteilnahme ist, dass die Teilnehmerinnen bereits eine oder zwei Chemotherapien erhalten haben.*
TROPION-Breast02-Studie:
Eine Studie mit Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd) versus einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem, triple-negativem Brustkrebs, für die keine PD-1/PD-L1-Inhibitor-Therapie infrage kommt.*
