CDK4/6-Inhibitor Ribociclib

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Neue Behandlungsoption beim metastasierten, hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Brustkrebs

Im August wurde der CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (Handelsname Kisqali) von der Europäischen Arzneimittelkommission EMA zugelassen und ist somit auch hierzulande für Brustkrebspatientinnen mit metastasiertem, hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Tumor erhältlich. Dr. Hans-Christian Kolberg, Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe am Marienhospital Bottrop, fasst im Gespräch mit Mamma Mia! Wissenswertes über diesen neuen Wirkstoff zusammen.

Mamma Mia!: Herr Dr. Kolberg, könnten Sie unseren Leserinnen und Lesern den Wirkmechanismus von Ribociclib kurz erklären?

Dr. Hans-Christian Kolberg: Ribociclib (Kisqali) ist ebenso wie Palbociclib (Ibrance) ein CDK4/6-Inhibitor. CDK steht für cyclin dependent kinase (Cyclin-abhängige Kinase), wobei die CDK 4 und 6 eine Rolle im Zellzyklus spielen und über verschiedene Mechanismen dafür sorgen, dass die Zellteilung auf Ebene des Zellkerns gestoppt wird und dadurch das Wachstum von Zellen verhindert wird. Dieser Mechanismus ist vor allem bei hormonempfindlichen Brustkrebszellen vorhanden, deshalb werden diese Substanzen mit Antihormontherapien kombiniert. Ob sie auch bei Brustkrebs mit einer anderen Tumorbiologie wirken, muss noch untersucht werden. Bisher sind nur Daten veröffentlicht, die die Wirksamkeit beim metastasierten Brustkrebs zeigen, daher sind die Zulassungen darauf beschränkt. Studien zur Wirksamkeit auch in der nicht metastasierten Situation laufen im Moment.

Mamma Mia!: Einer Neuzulassung liegen Zulassungsstudien zugrunde. Könnten Sie uns erläutern, welche Studie zur Zulassung von Ribociclib maßgeblich herangezogen wurde und wie die Ergebnisse der Studie ausgesehen haben?

Dr. Hans-Christian Kolberg: Die Zulassungsstudie für Ribociclib war die MONALEESA-2-Studie, bei der Patientinnen in der ersten Therapielinie mit metastasiertem Brustkrebs entweder mit dem Aromatasehemmer Letrozol oder mit der Kombination aus Letrozol und Ribociclib behandelt wurden. Die Ergebnisse der Studie waren ähnlich wie die Ergebnisse, die auch schon für Palbo­ciclib vorliegen und seit diesem Herbst auch für den dritten CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib. In der ersten Behandlungslinie verdoppeln sich die Zeiten, in denen Patientinnen kein Fortschreiten der Erkrankung haben und auch nicht an anderen Ursachen versterben. Man nennt diesen Endpunkt progressionsfreies Überleben. Im Mittel wurde durch die Zunahme eines CDK4/6-Inhibitors dieses progressionsfreie Überleben auf etwa zwei Jahre verlängert. In höheren Therapielinien liegen für Ribociclib noch keine Ergebnisse vor, die beiden anderen Substanzen haben auch in dieser Situation etwa eine Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens gezeigt, wobei die absoluten Zeiten naturgemäß niedriger liegen.

Mamma Mia!: Können Sie uns etwas zu den Nebenwirkungen dieses Wirkstoffes sagen?

Dr. Hans-Christian Kolberg: Insgesamt traten in der MONALEESA-2-Studie schwerwiegende Nebenwirkungen, die zu einer Beendigung der Therapie zwingen würden, in weniger als fünf Prozent der Fälle auf. Die häufigste Nebenwirkung sind Blutbildveränderungen, die zwar so aussehen wie bei Patientinnen unter Chemotherapie, in der Regel aber nicht zu der gefürchteten febrilen Neutropenie führen. Patientinnen merken das meistens gar nicht und durch die sieben Tage Pause zwischen den Einnahmeintervallen erholt sich das Blutbild oft wieder. Wenn diese Erholung ausbleibt, kann die Dosis etwas reduziert werden, ohne das Behandlungsergebnis zu gefährden. Selten treten Nebenwirkungen auf, die die Lebensqualität der Patientinnen beeinträchtigen. Beobachtet wurden in wenigen Fällen Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Haarausfall und Hautausschlag.

Mamma Mia!: Bereits vor einem Jahr wurde Palbociclib (Handelsname Ibrance), ebenfalls ein CDK4/6 Inhibitor, zugelassen. Was unterscheidet diese beiden Medikamente?

Dr. Hans-Christian Kolberg: In der Wirksamkeit haben sich bisher keine deutlichen und nachweisbaren Unterschiede gezeigt. Die oben beschriebenen Blutbildveränderungen sind offenbar bei Ribociclib etwas weniger ausgeprägt als bei Palbociclib. Dafür sind unter Ribociclib EKG-Veränderungen aufgetreten, die allerdings nach bisherigem Kenntnisstand nicht zu klinischen Symptomen führen. Daher sind bei der Einnahme von Ribociclib zum Beginn der Einnahme EKG-Untersuchungen zu bestimmten Zeitpunkten vorgeschrieben, um das theoretische Risiko besser abschätzen zu können. Man muss aber klar sagen, dass wir nicht genau wissen, ob diese Veränderungen nicht auch unter Palbociclib auftreten können, da dies für dieses Medikament nur an einer sehr kleinen Patientenzahl untersucht wurde. Viel bedeutsamer ist ein Unterschied, den sowohl Ribociclib als auch Palbociclib gegenüber dem dritten CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib aufweisen. Während Durchfall unter Ribociclib als auch Palbociclib sehr selten auftritt, kommt dies unter Abemaciclib häufiger vor.

Mamma Mia!: Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), der darüber entscheidet, welche Medikamente von Krankenkassen erstattet werden sollen, wertet die Hinauszögerung des Fortschreitens der Krankheit nicht als „Zusatznutzen“ für Patienten, auch dann nicht, wenn es sich um viele Monate handelt. Wie denken Sie über diese Einstellung?

Dr. Hans-Christian Kolberg: Ich möchte vorausschicken, dass natürlich die Kommentierung der Entscheidungen des GBA immer eine persönliche Einschätzung bedeutet. Trotzdem glaube ich, dass man nach über 20 Jahren in der täglichen Betreuung von Patientinnen mit Brustkrebs einschätzen kann, was für diese Patientinnen von Bedeutung ist. Insofern kann ich die vom GBA zugrunde gelegte Beurteilung, dass es lediglich bei einem Vorteil im Gesamtüberleben einen „Zusatznutzen“ gibt, nicht nachvollziehen. Zum einen spielt die Tatsache, durch eine Substanz einen Vorteil in Form einer Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung – im Falle der CDK4/6-Inhibitoren um im Mittel bisher nicht dagewesene zwei Jahre – zu erreichen, im Leben einer Patientin mit metastasiertem Brustkrebs durchaus eine riesige Rolle. Es handelt sich zum Beispiel bei den CDK4/6-Inhibitoren möglicherweise um zwei Jahre, in denen die Patientinnen aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils häufig relativ normal ihrem gewohnten Leben nachgehen können. Bei einer alleinigen Antihormontherapie wäre diese Zeit nur halb so lang zu erwarten. Zum anderen lassen sich bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem und HER2neu-negativem metastasiertem Brustkrebs aufgrund der langen möglichen Überlebenszeiten und den auch nach einer in einer Studie gegebenen anderen Therapien die Effekte einer Studientherapie auf das Überleben nur sehr schwer nachweisen. Insofern ist es auch folgerichtig, dass für die Zulassungsbehörden das progressionsfreie Überleben einen entscheidenden Faktor bei der Zulassung darstellt. Die Diskussionen über die Entscheidungen des GBA im Hinblick auf einen im Wesentlichen gesundheitsökonomischen „Zusatznutzen“ (die Anführungszeichen sind nicht zufällig gesetzt!) führen meiner persönlichen Ansicht nach zu einer erheblichen Verunsicherung der Betroffenen, die sich natürlich fragen, ob sie richtig behandelt werden. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, darauf hinzuweisen, dass eine Beurteilung des GBA bezüglich eines fehlenden „Zusatznutzens“ nicht zu einer Neubewertung der Zulassung eines Medikamentes führt. Im Wesentlichen bilden diese Entscheidungen eine Grundlage für Verhandlungen zwischen den Herstellern von Arzneimitteln und den Kostenträgern über die Preise von innovativen Medikamenten. Die diskutierten Medikamente können natürlich auf dem Boden der Zulassung und der veröffentlichten Daten weiter verschrieben werden.

Dr. Hans-Christian KolbergDr. Hans-Christian Kolberg
Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und Geburts­hilfe, Marienhospital Bottrop gGmbH
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