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Denosumab

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Neuer Antikörper bei Knochenmetastasen

Anfang 2011 kam eine Patientin zur Routinekontrolle in meine Sprechstunde, die ich seit 2001, nach meinem Wechsel von Heidelberg nach Mannheim, behandle. Damals kam sie mit der Diagnose einer kurz zuvor nachgewiesenen Knochenmetastasierung in der Wirbelsäule zu mir und suchte Hilfe. Vier Jahre nach der Diagnose der Brustkrebserkrankung hatte sie sich mit dauerhaft bohrenden Schmerzen in der Lendenwirbelsäule bei ihrem Hausarzt vorgestellt. Dieser veranlasste ein Knochenszintigramm und ein Kernspintomogramm, danach war die Diagnose klar: Metastasen in drei Wirbelkörpern!

Neue Behandlungsstrategie bei Metastasen

Jetzt im Januar berichtete sie mir, dass sie trotz zahlreicher neuer Metastasen, die im Laufe der Zeit dazugekommen waren, ein selbstbestimmtes Leben mit erträglichen Schmerzen führen kann und jeden Tag mit ihrem Hund mindestens eine Stunde spazieren geht. Warum berichte ich von dieser Patientin? Weil ihre Krankengeschichte zwei typische Aspekte der Knochenmetastasierung aufzeigt: Erstens den chronischen Verlauf mit zahlreichen Progressionen im Skelett und zweitens die jahrelang anhaltende gute Lebensqualität, die es der Patientin gestattet, trotz schwerer Erkrankung ein fast normales Leben zu führen. Auch ich weiß, dass dies ein außergewöhnlicher Verlauf ist, dass es oft auch ganz anders kommen kann: schwer kontrollierbare Knochenschmerzen, spontane Knochenbrüche und zusätzliche, lebensbedrohliche Metastasen in anderen Organen.

Es ist aber nicht nur mein eigener Eindruck, der zu der Erkenntnis führt, dass die Zahl der Frauen mit gutartigem Verlauf bei bösartiger Grundkrankheit zunimmt. Das hat nicht nur mit der sich möglicherweise geänderten Biologie von Mammakarzinomen zu tun, es liegt auch an der sich ändernden Einstellung der Therapeuten und deren Bereitschaft, Frauen in dieser Situation nicht mehr minimalistisch zu behandeln, sondern in ein komplexes Therapiekonzept einzubinden. Während es vor wenigen Jahren noch Standard war, bei einer Progression der Krankheit im Skelett hektisch die antihormonellen und chemotherapeutischen Verfahren zu wechseln und erkrankte Knochen erst dann bestrahlen zu lassen, wenn es aufgrund der Schmerzen unumgänglich war, bemühen sich heute zahlreiche Gynäkoonkologen um frühzeitige lokale Therapieoptionen (Bestrahlung, Operation, et cetera) bei gleichzeitig wohlüberlegtem Einsatz neuer Medikamente. Das macht die optimale Behandlung von Knochenmetastasen aus: das Wissen um alle Möglichkeiten an Therapieverfahren, den richtigen Zeitpunkt für den Beginn einer Behandlungsänderung und das Eingebundensein in ein Netzwerk von Kollegen unterschiedlicher Fachrichtungen, die in der Behandlung von Knochenmetastasen erfahren sind. Ich pflege das gerne in dem Satz zusammenzufassen: Man muss nicht alles selber können, aber man muss jemanden kennen, der es kann.

Drei Therapiesäulen bei Knochenmetastasen

Knochenmetastasen werden typischerweise mit systemischen Verfahren behandelt (unter anderem Chemotherapie, endokrine Therapie, Schmerzmedikamente) oder mit lokaler Therapie (zum Beispiel Strahlentherapie, operative Maßnahmen). Die dritte Säule der Behandlung sind Medikamente, die die Knochenzerstörung direkt beeinflussen. Bis heute sind das die Bisphosphonate. Als Infusion oder in Tablettenform verabreicht, hemmen Bisphosphonate die Zellen, die, von Tumorzellen angetrieben, den Knochen abbauen (Osteoklasten). Die Hauptwirkung dieser Substanzen liegt in der Verminderung skelettaler Komplikationen (beispielsweise Knochenbrüche), der Verringerung des Knochenschmerzes und der Verbesserung der Lebensqualität der betroffenen Patienten. Eine lebensverlängernde Wirkung spielt hingegen eine untergeordnete Rolle. Seit zwanzig Jahren behaupten die Bisphosphonate ihre herausragende Rolle im Therapiekonzept von Skelettmetastasen. Das könnte sich in den nächsten Monaten allerdings ändern.

Neuer Wirkstoff in Studien überlegen

Seit Sommer 2011 ist in den USA und in der EU ein humaner Antikörper zugelassen, der in seiner Wirksamkeit die Bisphosphonate übertrifft. Der Name des Antikörpers lautet „Denosumab“ (Handelsname: XGEVA). Was ist das Neue und Besondere an dieser Substanz? Denosumab unterbricht die Signalübertragung zwischen den metastatischen Zellen und den knochenabbauenden Osteoklasten wie ein Funkloch die Übertragung zwischen zwei Mobiltelefonen. Der Signalweg in dem malignen Dialog dieser Zellsysteme ist kompliziert und lautet RANK/RANKL/OPG-Signalweg; entsprechend gehört das neue Medikament zur Gruppe der RANKL-Antikörper. Denosumab hemmt die Aktivität der knochenzerstörenden Osteoklasten schneller als Bisphosphonate und kann unter die Haut gespritzt werden (subkutane Anwendung). Das sind aber nicht die einzigen Vorteile. In großen Studien an Patienten mit Knochenmetastasen unterschiedlichster Herkunft wurde der Antikörper mit Bisphosphonaten verglichen. Dabei zeigte sich, dass es unter der Therapie mit Denosumab zu signifikant weniger Komplikationen im Knochen kam. Außerdem dauerte es länger bis zum Auftreten eines Beschwerdebildes, unter anderem von Knochenschmerzen, oder der Notwendigkeit einer Strahlenbehandlung. Auch die Lebensqualität der mit dem Antikörper behandelten Frauen konnte im Vergleich zu denen, die das Bisphosphonat erhielten, verbessert werden. Wie bereits erwähnt, konnte dieser Vorteil nicht nur bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen gezeigt werden, sondern auch in allen anderen Zulassungsstudien, in die Patienten aufgenommen wurden, deren Metastasen durch andere Krebsarten verursacht waren.

Gute Verträglichkeit des Antikörpers

Die Verträglichkeit des Antikörpers ist sehr gut. Nierenunverträglichkeit und Grippesymptome, die unter Bisphosphonaten gelegentlich auftreten, sind gänzlich untypisch unter Denosumab. Die beiden einzigen Komplikationen, mit denen man zunächst eigentlich gar nicht gerechnet hatte, waren Kieferosteonekrosen (= Gewebsuntergang des Ober- und Unterkieferknochens) und niedrige Blutkalziumwerte (Hypokalzämie). Die erste schwerwiegende Nebenwirkung (Kieferosteonekrosen) kennt man seit wenigen Jahren auch von Bisphosphonaten. Die Häufigkeit lag in beiden Behandlungsgruppen (Zoledronat versus Denosumab) in einer Größenordnung von etwa zwei Prozent über zwei Jahre. Das heißt, dass diese Komplikation keine epidemischen Züge besitzt, sie ist aber so häufig, dass alles darangesetzt werden muss, sie durch prophylaktische Maßnahmen zu verhindern (siehe Beitrag Seite Kieferosteonekrose). Die zweite relevante unerwünschte Wirkung ist die Hypokalzämie. Zwar wird dies nur selten klinisch bedeutsam, aber es ist wichtig, diese Komplikation zu verhindern. Gefährdet sind insbesondere Patientinnen mit vorbestehender Hypokalzämie, Nierenerkrankungen und zu niedrigen Vitamin-D-Spiegeln. Daher sind alle Frauen, die Denosumab bekommen, gehalten, Vitamin D und Kalzium täglich einzunehmen.

Ich habe mehrere Patientinnen mit Knochenmetastasen in die Zulassungsstudie einbringen können. Alle Patientinnen, die Denosumab erhalten haben und auch jetzt bekommen (die Studie ist entblindet), haben eine sehr langsame Progression und sind bei guter Gesundheit beziehungsweise haben eine sehr gute Lebensqualität. Das mag Zufall sein, es verstärkt aber meinen persönlichen Eindruck, der mit den Studienergebnissen übereinstimmt.


Diel-Ingo-JProf. Dr. med. Ingo J. Diel
Arzt für Gynäkologie und Geburtshilfe
Gynäkologischer Onkologe, Osteoonkologe
Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie
Praxisklinik am Rosengarten
Augustaanlage 7–11
68165 Mannheim
Tel.: +49 (0)621 125064-20
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