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HER2-positive ­Tumoren ­gezielt be­handeln

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Doppelte Blockade als Standardtherapie

Die Behandlung mit dem Antikörper Trastuzumab war viele Jahre lang die Standardtherapie HER2-positiver Tumoren. 2015 wurde ein weiterer Antikörper zugelassen, der den Therapieerfolg von Trastuzumab vergrößert. Es handelt sich um den Wirkstoff „Pertuzumab“. Informationen über die so genannte „doppelte Blockade“, also den Einsatz beider Wirkstoffe in Kombination, und die Therapieoptionen im Anschluss an diese Therapie, fasst Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg, im Gespräch mit Mamma Mia! zusammen.

Mamma Mia!: Lange Zeit galt der Antikörper Trastuzumab als Standardtherapie von HER2-positiven Tumoren. Worin genau liegt der zusätzliche Nutzen von Pertuzumab?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Trotz der guten Wirksamkeit der Trastuzumab basierten Therapien schreitet die Erkrankung im metastasierten Stadium bei etwa jeder zweiten Patientin innerhalb eines Jahres fort. Nun ist es gelungen, einen weiteren Antikörper zu entwickeln, der das Ansprechen in Kombination mit Trastuzumab verbessert. Während Trastuzumab nur einen bestimmten Abschnitt der Oberfläche des HER2-Rezeptors blockiert, setzt Pertuzumab an der so genannten Dimerisierungsdomäne an (Pertuzumab = Dimerisierungs-Inhibitor). Das ist der Teil, an dem sich die HER2-Rezeptoren mit sich selbst und anderen HER-Rezeptoren verbinden können (= Dimerisierung), wodurch ein Signal ins Zellinnere geleitet wird. Dieses Signal verstärkt die Bösartigkeit der Zelle, indem Zellwachstum, Zellteilung und Metastasierung gefördert werden und der Grad der Entartung steigt. Insbesondere die HER2:HER3-Dimere scheinen in diesem Prozess eine zentrale Rolle zu spielen. Pertuzumab verhindert diese so genannte Dimerisierung. Dadurch wirkt Pertuzumab komplementär, also ergänzend zu Trastuzumab und verstärkt die Wirkung entscheidend.

Mamma Mia!: Pertuzumab wurde in der Phase-III-Studie „CLEOPATRA“ getestet. Könnten Sie uns die Studieninhalte kurz erläutern?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Die CLEOPATRA-Studie (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) ist eine internationale Phase-III-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Pertuzumab in Kombination mit der aktuellen Standardtherapie Trastuzumab plus Docetaxel bei Patientinnen mit nicht-vorbehandeltem HER2-positivem, metastasiertem Mammakarzinom. Die Hälfte der Studienteilnehmerinnen erhielt Pertuzumab, die andere Hälfte ein Placebo. Die Studie zeigte, dass die Pertuzumab-Gruppe sowohl eine Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung von sechs Monaten als auch einen beachtlichen Überlebensvorteil hat.

Mamma Mia!: Kann der Antikörper auch als alleinige Therapie angewandt werden?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: In der ersten Studie, die mit Pertuzumab durchgeführt wurde, bekamen Patientinnen den Wirkstoff, nachdem Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie versagt hatte. Pertuzumab allein zeigte jedoch kaum eine Wirkung. Anschließend wurden beide Antikörper Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination eingesetzt, woraufhin ein Viertel der Studienteilnehmerinnen auf die Therapie ansprach.

Mamma Mia!: Mit welchen Nebenwirkungen müssen Betroffene bei der „doppelten Blockade“ rechnen?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Erfreulicherweise ist diese Wirkstoffkombination sehr gut verträglich. In der Verträglichkeit der Therapie zeigte sich bei den Patienten, die zusätzlich zu Trastuzumab Pertuzumab erhielten, nur eine leicht erhöhte Rate an Durchfällen und Fieber, allerdings nur bei gleichzeitiger Gabe der Chemotherapie. Sobald die Chemotherapie nach im Schnitt fünf Monaten beendet wurde, gab es keine Unterschiede in der Verträglichkeit zwischen den beiden Studienarmen. Trastuzumab kann insbesondere bei Patientinnen, die mit Anthracyclinen behandelt wurden, die Herzfunktion beeinträchtigen. Wichtig zu erwähnen ist, dass die Häufigkeit von Herzproblemen durch Pertuzumab nicht erhöht wird.

Mamma Mia!: Wie werden Frauen behandelt, deren Tumoren HER2-positiv und hormonabhängig sind?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Die HER2-gerichtete Therapie hat zunächst Priorität. Die antihormonelle Therapie wird anschließend als Erhaltungstherapie empfohlen. In Studien wird außerdem die Kombination aus der zielgerichteten Therapie gegen HER2 sowie den neuen CDK4/6-Inhibitoren getestet. Die CDK4/6-Inhibitoren werden beim Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen metastasierten Brustkrebs in Kombination mit einer antihormonellen Therapie eingesetzt. Diese Kombination aus einer anti-HER2-Therapie und einer kombinierten anti-Hormontherapie könnte eine Therapieoption sein, wir müssen jedoch die Studiendaten abwarten.

Mamma Mia!: Wir wissen, dass Krebstherapien im fortgeschrittenen Stadium nur eine Zeitlang wirken, bevor die Krebszellen Resistenzen entwickeln. Welche Möglichkeiten bestehen zur Behandlung der HER-positiven Tumoren, wenn die doppelte Blockade nicht mehr wirkt?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Eine Therapieoption nach Fortschreiten der Krankheit unter oben beschriebener Wirkstoffkombination ist Trastuzumab Emtansine (T-DM1). Hierbei handelt es sich um eine Einzeltherapie für die Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs nach einer Vorbehandlung mit Trastuzumab (Herceptin) und einem Taxan separat oder in Kombination.

Mamma Mia!: Können Sie uns den Wirkmechanismus von T-DM1 (Handelsname Kadcyla) beschreiben?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: T-DM1 ist ein praktisch „munitioniertes Trastuzumab“, das zwei krebsbekämpfende Eigenschaften miteinander verbindet: die zielgerichtete HER2-Hemmung durch Trastuzumab und die nahezu ausschließlich in der Tumorzelle freigesetzte zytotoxische Wirkung des Chemotherapeutikums DM1. Trastuzumab und DM1 sind durch eine stabile Brücke, einen so genannten Linker, miteinander verbunden, so dass DM1 direkt zu den HER2-positiven Krebszellen gebracht und dort erst in den Krebszellen freigesetzt wird. Die Behandlung mit T-DM1 bewirkt nicht nur eine deutlich längere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung, auch die Überlebenszeit verlängert sich. Das hat die Phase-III-Studie EMILIA gezeigt. Die Nebenwirkungen dieses Medikaments sind verglichen mit anderen Chemotherapien relativ gering und gut zu beherrschen.

Mamma Mia!: Um welche Nebenwirkungen handelt es sich?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Die häufigste Nebenwirkung, die bei knapp 13 Prozent der Patientinnen auftrat, war die so genannte Thrombozytopenie, das heißt eine reduzierte Zahl an Blutplättchen. Andere Nebenwirkungen, die in stärkerer Ausprägung bei zwei bis drei Prozent der Studienteilnehmerinnen auftraten, waren erhöhte Leberwerte, Blutarmut und Erschöpfungszustände.

Mamma Mia!: Welche Therapieoptionen gibt es sonst noch beim metastasierten, HER2-positiven Tumor?

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss: Für den Fall, dass weder die doppelte Blockade noch T-DM1 die gewünschte Wirkung zeigen, gibt es eine ganze Reihe Kombinationstherapien. Dabei setzen wir in der Regel ein gegen HER2 gerichtetes Medikament in Kombination mit einer Chemotherapie ein. Also beispielsweise Trastuzumab mit verschiedenen Chemopartnern oder Lapatinib mit wechselnden Chemotherapien. Zusätzlich gibt es die Möglichkeit, auch zwei Anti-HER2-Therapien ohne Chemotherapie zu kombinieren, wie zum Beispiel Trastuzumab und Lapatinib. Die Anti-HER2-Behandlung wird also immer fortgesetzt, die Kombinationsmedikamente wechseln. Wir nennen das „treatment beyond progression“, das heißt, dass wir immer dann eine neue Kombination einsetzen, wenn es zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen ist.

 


Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss

Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie
Klinik und Poliklinik für Gynäkologie
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen
Universitäts-Klinikum und Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Tel.: +49 (0)6221 56 36051,
Fax: +49 (0)6221 56 7920
E-Mail: andreas.schneeweiss@med.uni-heidelberg.de
www.klinikum.uni-heidelberg.de

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