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Therapie von Hirn­­metastasen im Wandel

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Hochpräzisionsstrahlentherapie und Radiochirurgie auf dem Vormarsch

Die Hochpräzisionsstrahlentherapie/Radiochirurgie (SRS) hat sich in der Onkologie in den letzten 20 Jahren bei gutartigen und bösartigen Erkrankungen im Kopfbereich etabliert. Heute ist ihr Einsatz überall im Körper, in Lunge, Leber, nahe am Rückenmark und in anderen Organen möglich. Bei Hirnmetastasen wird die SRS alleine, kombiniert mit neurochirurgischen Verfahren und konventionell zusammen mit der fraktionierten Strahlentherapie (Ganzhirnbestrahlung) eingesetzt. Etwa 20 bis 30 Prozent aller Patienten mit soliden Tumoren und systemischer Tumorausbreitung entwickeln Hirnmetastasen. Dabei siedeln sich losgelöste Tumorzellen über die Blutbahn in den zerebrospinalen Raum (Hirnhäute, Gehirn und Rückenmark) ab. Hirnmetastasen können früh bis sehr spät im Verlauf der Tumorerkrankung auftreten, manchmal auch als erste Manifestation des Primärtumors. Man unterscheidet solitäre, singuläre, multiple, metachrone und Rezidivmetastasen:

  • Solitäre Metastase: einzige Absiedelung bei einer fehlenden Absiedlungen im übrigen Körper
  • Singuläre Metastase: einzige Absiedelung im Gehirn, weitere in anderen Organen
  • Multiple Metastase: gleichzeitig mehrere Tumorherde/Metastasen im Zentralnervensystem
  • Metachrone Metastase: zeitlich deutlich versetzte Absiedelungen von Tumorherden/Metastasen, die vom gleichen oder einem anderen Primärtumor ausgehen können
  • Rezidivmetastase: tritt als Lokalrezidiv am gleichen Ort auf wie die primäre Metastase.

Während der Ausschluss von Hirnmetastasen bei manchen Tumoren, zum Beispiel beim Lungenkarzinom, zur Basisdiagnostik gehört, ist dieses Vorgehen bei anderen Tumorarten, wie etwa dem Mamma-, Kolon- oder Nierenzellkarzinom, eher selten. Am häufigsten neigen das Lungenkarzinom (40 bis 60 Prozent), das Mammakarzinom (10 bis 42 Prozent) und das maligne Melanom (10 bis 22 Prozent) zur Entwicklung von Hirnmetastasen; daher ist der Ursprung von Hirmetastasen zu 50 Prozent ein Lungenkarzinom (alle Histologien) und bei 15 bis 20 Prozent ein Mammakarzinom.

Diagnosestellung

Klinische Symptome: Klinische Zeichen, die zur Diagnose führen, sind neu aufgetretene oder länger bestehende Kopfschmerzen (etwa 50 Prozent), sensomotorische Ausfallserscheinungen, beispielsweise eine Halbseitenlähmung (etwa 50 Prozent), eine hirnorganische Wesensänderung (30 Prozent) und epileptische Anfälle (15 bis 20 Prozent); dazu kommen unspezifische Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit, die durch einen erhöhten Hirndruck hervorgerufen werden.

Bildgebung: Die Diagnose erfolgt in der Regel mittels Computertomografie (CT) und Kernspintomografie (MRT) mit Kontrastmittel. Komplikationen können durch Ödem und Einblutung (oft beim Melanom) entstehen. Hauptlokalisation der Metastasen ist das Großhirn (80 Prozent), seltener sind das Kleinhirn (15 Prozent) und der Hirnstamm (fünf Prozent) oder sehr selten die Inselregion (unter ein Prozent) betroffen.

Insgesamt bilden sich Hirnmetastasen – auch nach spezifischer Therapie – mäßig zurück und weisen eine ausgeprägte Rezidivneigung am gleichen Ort auf. Bei rund der Hälfte aller Patienten mit Hirnmetastasen liegt nach klinischen und bildgebenden Kriterien nur eine Metastase vor, was durch den Einsatz höherwertiger und hochauflösender Bildgebung relativiert wird. Bei genaueren Untersuchungen werden bei bis zu 75 Prozent der Patienten mit bösartigen Tumorerkrankungen multiple Hirnmetastasen diagnostiziert.

Therapiekonzepte

Allgemeine Prognosefaktoren: Die Lebenserwartung von Patienten mit Hirnmetastasen – meist im Endstadium des Tumorleidens – ist oft stark limitiert. Folgende Faktoren sind für das Überleben, die Lebensqualität und Wahl der Therapiestrategie prognostisch relevant:

  • Karnofsky-Performance-Score (KPS) (= Skala für die Bewertung der symptombezogenen Einschränkung der Aktivität, Selbstversorgung und Selbstbestimmung)
  • Alter
  • Pathohistologie des Primärtumors
  • Metastasierung an anderen Organen
  • Zahl der Hirnmetastasen
  • Intervall zwischen Auftreten von Primärtumor und Feststellung der Hirnmetastasierung.

Die Therapiestrategie richtet sich nach der Anzahl, Lage und Größe der Metastasen sowie der Art des Primär­tumors. Die wesentlichen Therapiemodalitäten umfassen die neurochirurgische Entfernung der Metastasen, Radiochirurgie, fraktionierte Strahlentherapie in Form der Ganzhirnbestrahlung (GH-RT) und eventuell eine tumorspezifische Systemtherapie. Im Einzelfall sind auch supportive Maßnahmen ausreichend.

Eine kürzlich publizierte Metaanalyse und die aktualisierte Leitlinie der American Society for Radiation Oncology bieten eine Übersicht mit wissenschaftlichen Empfehlungen (Level of Evidence) zu den verschiedenen Einsatzmöglichkeiten von Operation, Ganzhirnbestrahlung und Radiochirurgie. Dabei ist die differenzierte Prognosebestimmung anhand von Anzahl und Größe der Metastase(n), systemischer Tumorerkrankung, Allgemeinzustand und Primärtumor für die Zielsetzung der Therapie (Überleben, lokale Kontrolle, neurokognitive Funktion) entscheidend.

Operation von Hirnmetastasen noch nötig?

Die operative Entfernung von Hirnmetastasen ist bei folgenden Kriterien sinnvoll:

  • singuläre oder solitäre Metastase
  • guter Allgemeinzustand
  • geringe Symptome beziehungsweise Defizite
  • stabile (über drei Monate) beziehungsweise keine Tumor­erkrankung außerhalb des Schädels
  • vorher bekannte Strahlenresistenz/unbekannter Primärtumor
  • neuroradiologisch unklarer Befund, der eine Biopsie erfordert
  • gute Operabilität, beherrschbare Risiken
  • Hirnödem beziehungsweise Raumforderung (über drei Zentimeter).

Nur in Einzelfällen ist die Operation bei mehr als einer Metastase oder im Rezidivfall sinnvoll, wenn oben ­genannte Parameter vorliegen.

Was bringt die Ganzhirnbestrahlung?

Die Ganzhirnbestrahlung (GH-RT) mit oder ohne Boost bildet die klassische Therapie bei allen Hirnmetastasen. Sie ist in drei Situationen sinnvoll:

  • als Primärtherapie beim Vorliegen von multiplen Hirnmetastasen
  • nach lokaler Entfernung oder Radiochirurgie
  • prophylaktisch bei Tumoren mit hohem Metastasierungsrisiko, beispielsweise beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC).

Primäre GH-RT: Sie erfolgt bei Vorliegen von ein bis vier Metastasen, wenn sich bei negativen Prognose­kriterien keine Option für eine Operation oder Radiochirurgie ergibt. Bei über 70 Prozent der Patienten verbessern sich die neurologische Symptomatik und die Lebensqualität.

Adjuvante GH-RT: Da Mikrometastasen bildgebend kaum nachweisbar sind, wird die GH-RT mit dem Ziel der Prognoseverbesserung und besseren Tumorkontrolle nach einer Operation oder Radiochirurgie eingesetzt. Die Indikation ist bei singulären/solitären Metastasen strittig, da bei längerem Überleben das Risiko steigt, dass die Therapie neurotoxische Schäden verursacht.

Prophylaktische GH-RT: Beim kleinzelligen Lungenkarzinom mit Ansprechen auf die primäre Chemotherapie erfolgt die GH-RT mit kurativem Therapieansatz, um die Häufigkeit von Hirnmetastasen zu vermindern und die Überlebenszeit zu verbessern.

Nebenwirkungen: Als wesentliche Nebenwirkung einer GH-RT kann ein neurologisches Defizit mit Einbußen hinsichtlich Antrieb, Psychomotorik und neurokognitiver Fähigkeiten entstehen. Die Erholung kann sich über sechs bis zwölf Monate hinziehen.
Zusammenfassend ist die primäre GH-RT in folgenden Situationen sinnvoll:

  • bei multiplen Hirnmetastasen (besonders bei Chemotherapieresistenz), die sich nicht für eine Operation oder Radiochirurgie eignen
  • bei Metastasen in kritischer Lokalisation
  • bei Vorliegen von fortschreitenden Metastasen an anderen Organen
  • bei einer Lebenserwartung von mindestens drei Monaten.

Aktueller Stellenwert der Radiochirurgie (SRS)

Die SRS gestattet es, verschiedene Techniken von hochfokussierter Strahlung einzusetzen, die ein klar abgegrenztes Zielvolumen exakt erfassen können. Der pathologische Prozess wird dabei meist in einer einzigen oder nur sehr wenigen Sitzungen (ein bis fünf pro Woche) mit sehr hoher Strahlendosis zerstört, allerdings ohne Beeinträchtigung des umgebenden Gewebes (= ablative Radiotherapie). Verwendet werden Geräte, die mit Gammastrahlen (GammaKnife), hochenergetischen Photonen (adaptierte Linearbeschleuniger) oder auch schweren Teilchen oder Protonen arbeiten.

Die Verfügbarkeit der SRS hat die Möglichkeiten in der Behandlung von Hirnmetastasen erheblich erweitert. Neben der alleinigen ambulanten Behandlung anstelle der stationär mit Krankenhausaufenthalt verbundenen Operation kann sie als Boost-Therapie auch nach der Resektion sowie bei Lokalrezidiv oder erneuter Metastasierung nach bereits stattgehabter Operation und/oder GH-RT durchgeführt werden. Sie kann sogar mehrfach und zeitversetzt an verschiedenen Stellen im Gehirn eingesetzt werden, sofern dort keine neurotoxischen Folgen (zum Beispiel eine Radionekrose) bestehen. Die SRS ist in vieler Hinsicht weniger belastend als die GH-RT und eignet sich daher besonders für Patienten im höheren Alter, mit ausgeprägteren Begleiterkrankungen und eingeschränkter Hirnfunktion, für die eine GH-RT eine deutlich höhere Kurz- und Langzeitbelastung darstellen würde. Andererseits stellt die SRS ein sehr aufwendiges und technisch anspruchsvolles Verfahren dar, das besonderen Bedingungen unterliegt und daher nicht überall zur Verfügung gestellt werden kann.

Die SRS mit hohen Einzeldosen (im Sinne einer ablativen „Radiochirurgie“) erfolgt heute mit spezialisierten Linearbeschleunigern, mit der Tomotherapie, am roboter-gestützten Cyberknife oder am Gamma-Knife; sie gehört inzwischen zu den Standardverfahren in der Behandlung von Hirnmetastasen. Wichtige Voraussetzungen für die SRS ist neben der speziellen technischen Ausstattung und Schulung von Mitarbeitern ein besonders hohes Maß an Präzision in der Planung und Ausführung der Behandlung. Die eingesetzte hohe Strahlendosis führt mittelfristig zur Zerstörung des Tumorgewebes, während das umgebende gesunde Normalgewebe ganz besonders bei kleinen Metastasen sehr gut geschont werden kann.

Klinisches Konzept: Die SRS ist in vielen Fällen bereits eine echte Alternative zur neurochirurgischen Resektion und ist auch bei strahlungsresistenten Tumoren hoch wirksam. Sie wird meist als primäre Behandlung einzelner oder mehrerer Herde mit einem Durchmesser von bis zu 30 Millimeter beziehungsweise einem Volumen bis zu 15 Milliliter oder als Rezidivbehandlung bei Patienten eingesetzt, die ein lokales Metastasenrezidiv in einer bereits zuvor konventionell bestrahlten Region zeigen. Zusammenfassend ist die SRS bei den folgenden klinischen Konstellationen sinnvoll:

  • Singuläre oder solitäre zerebrale Metastase (Durchmesser 3 bis 3,5 Zentimeter)
  • Oligometastasierung (2 bis 4 Hirnmetastasen unter 2,5 bis 3 Zentimeter)
  • Keine oder stabile (über drei 3 Monate) Tumoren an anderen Organen
  • Kleine, tief gelegene (schlechter operable) Herde
  • Operativ nicht gut zugängliche Herde zum Beispiel im Hirnstamm
  • Geringer raumfordernder Effekt der Metastase (Durchmesser unter drei Zentimeter)
  • Rezidivmetastase nach Ganzhirnbestrahlung oder nach Operation
  • Guter Allgemeinzustand und ausreichende Compliance

Einige Kohortenstudien weisen bereits auf die Gleichwertigkeit von Radiochirurgie und neurochirurgischer Resektion hin, allerdings wurden bislang keine großen Studien zum Vergleich von einer alleinigen Operation mit der alleinigen SRS publiziert. Die Entscheidung für oder gegen ein operatives oder ein radiochirurgisches Vorgehen hängt daher immer noch von klinischen und individuellen Gegebenheiten auf Seiten des ärztlichen Teams (Verfügbarkeit der Technik, klinische Erfahrung) und des Patienten (persönliche Präferenz) ab. Die Vorteile der neurochirurgischen Resektion (Operation erlaubt histologische Sicherung und rasche Besserung klinischer Symptome) sind allerdings auf solche Metastasen begrenzt, die für eine Resektion ohne schwerwiegende Folgen und ohne postoperative Funktionseinschränkungen zugänglich sind.

Wesentliche Vorteile der SRS sind vor allem die Möglichkeit, diese schmerzfrei, ambulant durchzuführen und das Wegfallen der möglichen Komplikationenen während der Operation. Außerdem kann die Radiochirurgie an jeder Stelle im ZNS und auch bei funktionell nicht resektablen Herden eingesetzt werden. Sie bietet so auch bei tiefer gelegenen Herden deutliche Vorteile gegenüber der Operation. Die SRS ist zudem die Therapie der Wahl für Metastasen des Hirnstamms. Darüber hinaus ist sie kaum invasiv und kann so auch bei internistischen Begleiterkrankungen durchgeführt werden.
Nebenwirkungen: Das größte Risiko der Radiochirurgie ist das Auftreten einer Radionekrose (Absterben von Gewebe), die in klinischen Studien nach zwei Jahren bei bis zu elf Prozent der Patienten beobachtet wurde. Hier sind gegebenenfalls operative Maßnahmen zur Sanierung erforderlich.

Fazit

Für die Behandlung von Hirnmetastasen (HM) gelten folgende Empfehlungen:

  • In jedem Fall sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung für alle Therapieverfahren
  • Berücksichtigung von Alter, allgemeinem und neurologischem Zustand sowie Prognosefaktoren
  • Singuläre/solitäre HM bei Brustkrebs sind bei günstiger prognostischer Konstellation zu entfernen
  • die SRS ist eine echte Alternative zur Operation, sofern die HM kleiner als drei Zentimeter sind
  • Kombinationen aus Operation, SRS und GH-RT verbessern gegenüber der alleinigen Operation oder SRS nur die lokale Kontrolle, aber nicht das Gesamtüberleben
  • Patienten mit multiplen Metastasen profitieren von der GH-RT; liegen aber lediglich zwei bis vier Hirnmetastasen (jeweils unter 2,5 Zentimeter) vor, ist die SRS gegenüber anderen Verfahren wegen ihrer kürzeren Behandlungsdauer und besseren lokalen Kontrollrate zu bevorzugen
  • Patienten entwickeln nach GH-RT signifikant mehr Nebenwirkungen (Neurotoxizität) als nach SRS, was sich auf die Lebensqualität der Patienten zumindest im ersten Jahr nach GH-RT auswirkt.

Prof. Dr. med. M. Heinrich SeegenschmiedtProf. Dr. med. M. Heinrich Seegenschmiedt
Geschäftsführung Strahlenzentrum Hamburg
Radiologie – Radioonkologie – Strahlentherapie
Hochpräzisionsstrahlentherapie am CyberKnife Strahlenzentrum & Cyberknife Center Hamburg,
Langenhorner Chaussee 369
22419 Hamburg
Tel.: +49 (0)40 2442458-24
Fax: +49 (0)40 2442458-44
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