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Biosimilars

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Nachahmung von Antikörpern als lukratives Geschäft

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe ist aufwendig und teuer. Um die Hersteller finanziell für die Entwicklungskosten zu entschädigen, unterliegen neue Wirkstoffe dem Patentschutz. Laufen die Patente für medizinische Wirkstoffe aus, haben alle Unternehmen das Recht, diesen Wirkstoff zu kopieren und als so genanntes Generikum kostengünstiger auf den Markt zu bringen. Das gilt auch für Antikörper, also biologische Wirkstoffe, die Nachahmerprodukte werden „Biosimilars“ („Bioähnliche“) genannt. Die Herstellung der Biosimilars ist sehr viel schwieriger und langwieriger als die Herstellung von Generika. Ob am Ende ein gleichwertiges Medikament entsteht und inwiefern sich die Nachahmung der Produkte auf die Behandlung von Patienten auswirkt, weiß PD Dr. Marc Thill, Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe im Agaplesion Markus Krankenhaus in Frankfurt/M., der sich seit vielen Jahren mit dem Thema „Biosimilars“ befasst.

Mamma Mia!: Herr Dr. Thill, wie viele Jahre nach Entdeckung dauert es ungefähr, bis ein (Original-)Wirkstoff in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann.

PD Dr. Marc Thill: Als Brustkrebsspezialist möchte ich diese Frage natürlich gerne am Beispiel des Trastuzumabs (Herceptin®) erläutern. Erste präklinische Studien wurden bereits 1986 durchgeführt, 1992 entstand Trastuzumab in seiner humanisierten Form und 1996 wurde die erste Phase-II-Studie publiziert. Bis zu seinem ersten Einsatz in der metastasierten Situation hat es dann bis in das Jahr 2000 gedauert und noch einmal fünf weitere Jahre, bis die Substanz in der adjuvanten Situation angekommen war. Es hat also wenigstens 14 Jahre gedauert, bis Trastuzumab in der klinischen Praxis eingesetzt werden konnte. Das ist bei anderen Substanzen im Übrigen sehr ähnlich.

Mamma Mia!: Ist es denn in Anbetracht dieser langen Entwicklungszeit so einfach, „bioähnliche“ Wirkstoffe herzustellen?

PD Dr. Marc Thill: Es ist generell nicht einfach, „bioähnliche“ (biosimilare) Wirkstoffe herzustellen, da sie im Gegensatz zu den üblichen Nachahmerpräparaten (Generika) eine komplexere Struktur aufweisen und zur Herstellung lebende Zellen verwendet werden müssen. Diese Herstellung in lebenden Zellen lässt sich nicht identisch kopieren, so dass im Vergleich mit dem Original eben nur ähnliche Produkte hergestellt werden können. Dieser Produktionsprozess muss von jedem Hersteller eines biosimilaren Produktes erst entwickelt werden. Lassen Sie uns mal einen praktischen Vergleich anstellen: Acetylsalicylsäure, das wir alle im Original als Aspirin® und als Generikum unter ASS kennen, ist etwa 100.000-mal kleiner als Trastuzumab oder ein vergleichbarer Antikörper. Man kann sich also gut vorstellen, dass bei der Herstellung eines komplexen „bioähnlichen“ Wirkstoffes die statistische Wahrscheinlichkeit für eine Abweichung besteht und schon kleinste Abweichungen relevant für den Therapieerfolg bei unseren Patientinnen sein können. So könnte eine Veränderung an der Bindungsstelle des bioähnlichen Antikörpers zu einer unzureichenden Bindung des Antikörpers am Rezeptor und damit zu einer abgeschwächten Wirkung der Substanz führen.

Mamma Mia!: Wie wird überprüft, ob die Wirkungsweise des Nachahmerprodukts identisch mit der des Originalwirkstoffs ist?

PD Dr. Marc Thill: Die European Medicines Agency (EMA) hat 2012 eine Leitlinie für den Umgang mit der Herstellung biosimilarer Antikörper herausgebracht, die im Internet für jeden einsehbar ist. In dieser Leitlinie kann nachgelesen werden, wie die zur Überprüfung der Effektivität biosimilarer Antikörper durchzuführenden klinischen Studien konzeptioniert sein müssen. Sie müssen wissen, dass es bei den Studien, die das biosimilare Produkt mit dem Originalprodukt vergleichen, in erster Linie um Ähnlichkeit (Similarität) geht, nicht um den Nachweis eines Vorteils für unsere Patientinnen. Das bedeutet, dass eine ganze Reihe an Studien durchgeführt werden, die zur Überprüfung der Similarität die Pharmakologie untersuchen, aber eben nur wenige Studien gefordert sind, um die therapeutische Vergleichbarkeit für unsere Patientinnen zu zeigen. Das Ziel einer solchen Regelung ist klar: ein verkürzter Zulassungsprozess. Wenn aber nur wenige Studien für den Nachweis der Vergleichbarkeit der biosimilaren Substanz mit dem originalen Medikament durchgeführt werden, welches ist dann die sinnvollste Patientengruppe? Darüber wird in der EMA-Leitlinie zwar eine klare Aussage gemacht, aber beim Recherchieren nach aktuell durchgeführten und geplanten Studien kommen doch erhebliche Zweifel darüber auf, dass die laufenden Studien in der idealen Patientengruppe durchgeführt werden.

Mamma Mia!: Generika unterscheiden sich häufig vom Originalprodukt, da neben dem Wirkstoff andere Hilfsstoffe verwendet werden. Ist das bei Biosimilars auch der Fall oder können sich Patienten darauf verlassen, dass Wirkung und Nebenwirkungen identisch sind?

PD Dr. Marc Thill: Die Patientinnen sollten sich auf jeden Fall darauf verlassen können, keine anderen Nebenwirkungen als die bekannten zu erfahren. Da gebe ich Ihnen Recht. Nun ist es aber so, dass biopharmazeutische Substanzen, also auch Antikörper, als körperfremdes Eiweiß so genannte Immunantworten auslösen können. Das bedeutet zum Beispiel, dass sich Antikörper gegen den therapeutisch eingesetzten Antikörper (wie zum Beispiel das Trastuzumab) bilden können, die die Wirksamkeit der therapeutisch eingesetzten Antikörper abschwächen oder sogar aufheben können. Darüber hinaus können aber auch Erkrankungen des Immunsystems ausgelöst werden. Wir nennen diese Vorgänge bei biopharmazeutischen Substanzen Immunogenität. Im Rahmen der Studien zur Überprüfung der Biosimilarität eines Nachahmerpräparates müssen demnach zwingend Daten zur Immunogenität erhoben werden. Die aktuelle Studienlage zu biosimilarem Trastuzumab ist allerdings so dünn, dass ich Ihnen zur Immunogenität momentan keine Daten nennen kann. Aufgrund der geringen Anzahl an geforderten Zulassungsstudien für biosimilare Antikörper werden uns allerdings auch wesentlich weniger Daten zur Sicherheit der jeweiligen Substanz vorliegen. Als Therapeuten müssen wir also zukünftig in jedem Fall wissen, welcher biosimilare Antikörper verwendet wird, um mögliche neue Nebenwirkungen auch entsprechend zuordnen zu können. Wir können daher aktuell nicht wissen, ob die Nebenwirkungen identisch sind. Hinsichtlich der Wirkung gibt es bisher nur eine Studie zu biosimilarem Trastuzumab, die auch noch nicht voll veröffentlicht wurde. In dieser Studie war der therapeutische Effekt etwas schlechter als der des originalen Trastuzumabs. Auch wenn dieser Unterschied nicht statistisch bedeutend war, so können wir dennoch nur von einer ähnlichen Wirkung ausgehen.

Mamma Mia!: Müssen Patienten informiert werden, bevor sie Biosimilars erhalten? Haben sie das Recht, Originalprodukte einzufordern?

PD Dr. Marc Thill: Meiner Meinung nach müssen die Patientinnen darüber informiert werden, bevor sie einen biosimilaren Antikörper erhalten sollen und sollten auch danach engmaschig kontrolliert werden, um mögliche Nebenwirkungen zu registrieren. Die Austauschbarkeit von Original und Nachahmerpräparat zu regeln, obliegt laut EMA den jeweiligen europäischen Ländern selbst. Aktuell gibt es für Deutschland noch keine endgültige Regelung. Ob Patienten das Recht haben das Originalpräparat einzufordern, ist momentan juristisch ebenfalls noch nicht geklärt. Allerdings hat der Therapeut das definitive Recht zu entscheiden, welches Präparat er einsetzen möchte.


PD Dr. med. Marc ThillPD Dr. med. Marc Thill
Chefarzt
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Sprecher des Interdisziplinären Brustzentrums
AGAPLESION MARKUS KRANKENHAUS
Wilhelm-Epstein-Straße 4
60431 Frankfurt am Main
Tel.: +49 (0)69 9533-2228
Fax: +49 (0)69 9533-2733
E-Mail
www.markus-krankenhaus.de

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