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Bisphosphonate

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Die Nachricht hat sich wie ein Lauffeuer verbreitet: Der Zulassungsantrag für das Bisphosphonat Zometa wurde zurückgezogen. Dabei hatten Ärzte wie Patienten fest mit der Zulassung in der adjuvanten Situation gerechnet. Grund für den vorläufigen Rückzug sind Ergebnisse der so genannten AZUREStudie, wonach das Medikament keinen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben der Betroffenen hat. Im Sommer 2008 war die Euphorie noch groß, als die Ergebnisse der ABCSG-12- Studie veröffentlicht wurden. Dieser Studie zufolge hatten Brustkrebspatientinnen einen großen Nutzen durch die Bisphosphonat-Therapie. Mamma Mia! sprach mit Prof. Dr. Peyman Hadji vom Universitätsklinikum Marburg über die aktuellen Entwicklungen.

Mamma Mia!: Herr Professor Hadji, wie kommt es, dass diese beiden Studien zu so unterschiedlichen Ergebnissen kommen?

Prof. Dr. Peyman Hadji: Das hat zum einen sicherlich damit zu tun, dass die untersuchten Patientengruppen in beiden Studien außerordentlich unterschiedlich sind. Der positive Effekt einer Bisphosphonatbehandlung wurde bisher meist bei Frauen mit einem niedrigen Östrogenspiegel untersucht. Das waren zum einen Frauen, die – wie bei der ABCSG-12-Studie – durch ein GnRH-Analogon plus Tamoxifen beziehungsweise Anastrozol in einen absoluten Östrogenmangel überführt wurden. Zum anderen waren es – wie in der ZO-FAST-Studie – Frauen, die nicht nur postmenopausal waren, sondern zusätzlich noch eine Behandlung mit einem Aromatasehemmer erhielten. In diesem Östrogenmangelmilieu, in dem es durch die Aktivierung des Knochenstoffwechsels zu einer Überflutung von Botenstoffen (Zytokinen) kommt, führt eine Bisphosphonatbehandlung zu einer deutlichen Hemmung des Knochenabbaus und damit auch zu einer Hemmung der Ausschwemmung dieser Botenstoffe. Dies ist sicherlich einer der Effekte einer Bisphosphonatbehandlung. Des Weiteren werden noch direkte Antitumorwirkungen von Bisphosphonaten diskutiert, die ebenfalls einen Beitrag zu den Ergebnissen der ABCSG-12- und der ZO-FAST-Studie beigetragen haben. In welchem Verhältnis diese stehen, ist derzeit vollkommen unklar.

Betrachtet man die ABCSG-12- und die AZURE-Studie, so fällt auf den ersten Blick auf, dass sich die eingeschlossenen Patienten in vielen Merkmalen deutlich voneinander unterscheiden. Zum einen sind in der ABCSG-12-Studie nur Frauen vor den Wechseljahren mit einem hormonsensiblen Tumor und einem auffälligen Lymphknotenbefall in die Diagnose einbezogen worden. In die AZURE-Studie wurden Frauen vor und nach den Wechseljahren mit sowohl hormonsensiblen als auch hormonunsensiblen Tumoren eingeschlossen. Aufgrund des starken Lymphknotenbefalls ist hier von einem deutlich höheren Rückfallrisiko auszugehen, was sich auch darin dokumentiert, dass zwei Drittel der Frauen eine Chemotherapie erhielten. Viele dieser Frauen waren gar nicht oder nur vorübergehend in einem Östrogenmangel, so dass hier ganz unterschiedliche Voraussetzungen bestanden, die einen Vergleich beider Studien eigentlich unmöglich machen.

Schaut man sich die Subauswertung der AZURE-Studie bei Frauen vor den Wechseljahren mit einem hormonsensiblen Tumor an, so hat sich auch hier kein positiver Einfluss einer Bisphosphonatbehandlung nachweisen lassen, was auf den ersten Blick sehr verwunderlich war. Auf den zweiten Blick jedoch erschließt sich, dass diese Frauen, die auch zu zwei Drittel mit einer Chemotherapie behandelt wurden, zum einen Teil eine wieder einsetzende Menstrua­tionsblutung hatten und somit nicht in einem Östrogenmangelmilieu waren. Das ist ein großer Unterschied zur ABCSG-12- Studie. Weiterhin wurde in der AZURE-Studie das Wiedereinsetzen der Menstruationsblutung bei den Patientinnen nicht systematisch abgefragt, so dass uns hierzu leider keine klaren Daten vorliegen. Das ist sehr ärgerlich.

Betrachtet man jedoch die Ergebnisse der Subauswertung der AZURE-Studie bei Frauen mit einem niedrigen Östrogenlevel, das heißt Frauen, die über dem 60. Lebensjahr oder mindestens fünf Jahre nach der Menopause sind, so zeigt sich nicht nur ein signifikanter Vorteil im krankheitsfreien Überleben, sondern auch im gesamten Überleben von insgesamt 29 Prozent. Dies passt in das Bild der ABCSG-12-Studie mit Studienteilnehmerinnen, die vor den Wechseljahren einen therapiebedingten, niedrigen Östrogenstatus hatten, sowie der ZO-FAST-Studie mit Frauen nach den Wechseljahren, die Aromatasehemmer einnahmen.

Mamma Mia!: Wer hat denn nun welchen Nutzen von der adjuvanten Therapie mit Bisphosphonaten?

Prof. Dr. Peyman Hadji: Aufgrund der Ergebnisse der AZURE-Studie muss man heute konstatieren, dass wohl besonders Frauen, die einen niedrigen Östrogenstatus aufweisen, von den Bisphosphonaten profitieren könnten. Das lässt sich aus der AZURE- und der ZO-FAST-Studie ableiten. Dazu zählen auch Frauen vor den Wechseljahren mit einem hormonsensiblen Tumor, wenn sie mit einem GnRH-Analogon sowie antihormonell behandelt werden. Des Weiteren profitieren auch Frauen nach den Wechseljahren, die unabhängig von einer Chemotherapie eine antihormonelle Therapie mit einem Aromatasehemmer erhalten.

Mamma Mia!: Haben denn die anderen Frauen das Medikament nun völlig umsonst bekommen?

Prof. Dr. Peyman Hadji: In jedem Falle haben alle Frauen, die ein Bisphosphonat erhalten, einen Schutz vor einer tumortherapieinduzierten Osteoporose, so dass man in keinem Falle von „völlig umsonst bekommen“ sprechen kann. Die derzeitige Studienlage deutet darauf hin, dass Frauen, die nicht in einem Östrogenmangelmilieu sind, auch nicht von der zusätzlichen Gabe von Bisphosphonaten profitieren, vom Osteoporoseschutz abgesehen.

Mamma Mia!: Würde nicht auch der alleinige Knochenschutz während der Therapie mit Aromatasehemmern die Gabe von Bisphosphonaten rechtfertigen?

Prof. Dr. Peyman Hadji: Wie bereits erwähnt, wäre bei erhöhtem Osteoporoserisiko auch nach den aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien der Knochenschutz mit einem Bisphosphonat ab einem gewissen Schwellenwert vorgesehen. Das ist eine wichtige Wirkung von Bisphosphonaten.

Mamma Mia!: Haben Patientinnen die Möglichkeit, das Medikament trotz der aktuellen Entwicklung zu bekommen?

Prof. Dr. Peyman Hadji: Selbstverständlich bekommen Patienten mit einem erhöhten Osteoporoserisiko nach wie vor leitliniengemäß ein Bisphosphonat verordnet. Bezüglich des adjuvanten Einsatzes eines  Bisphosphonates muss festgestellt werden, dass dieser zwar von der AGO-Leitlinie empfohlen ist, aber dennoch eine Off-Label-Verordnung darstellt. Durch die Rücknahme des Zulassungsantrags wird sich in diesem Zusammenhang im Moment leider nichts ändern. Ich persönlich bedaure dies zutiefst, weil es den freien Zugang zu einer wirksamen Behandlung zumindest für eine große Teilgruppe von Frauen mit Brustkrebs nicht erleichtern wird.

Wenn Ihr Arzt der Meinung ist, dass Sie von Bisphosphonaten profitieren könnten, haben Sie die Möglichkeit, diesen Wirkstoff im so genannten „Off-labe-use“ zu bekommen. Was das genau bedeutet und wie Sie eine Kostenübernahme bei der Krankenkasse beantragen können, lesen Sie hier:

DIE HOFFNUNG
Sie erfahren von Ihrem Arzt, Ihrer Selbsthilfeorganisation oder über die Medien von neuen, zukunftsweisenden Brustkrebsbehandlungen, mit denen Sie Ihre Heilungschance oder den Krankheitsverlauf verbessern können.

DAS PROBLEM
Diese Therapien sind für Ihre Krankheitssituation nicht zu gelassen und werden deshalb in der Regel von  Ihrer gesetzlichen Krankenkasse (GKV) nicht bezahlt.

DIE LÖSUNG
„Off-Label-Use“ – dahinter verbirgt sich der Einsatz eines Medikamentes außerhalb seiner bisher zugelassenen Anwendungsbereiche. Das Bundessozialgericht und -verfassungsgericht haben festgelegt, unter welchen Voraussetzungen Ihre GKV einen Off-Label-Use auf Antrag bezahlen muss:

1. Es besteht eine lebensbedrohliche oder die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigende Krankheit.
2.  Es gibt kein zugelassenes Medikament mit gleichen Erfolgsaussichten.
3.  Bei der Behandlung besteht begründete Aussicht auf Erfolg, belegt mit
a)  dem Zulassungsantrag des Medikamentes für die neue Behandlung
b)  oder der Veröffentlichung wissenschaftlicher Daten (anerkannte medizinische Fachzeitschriften/r Kongresse) UND eindeutigen Empfehlungen von Fachgesellschaften, zum Beispiel der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologischer Onkologen (AGO). Informationen zum Off-Label-Use von „offizieller Seite“ finden Sie auf der Website des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA):
www.g-ba.de/institution/sys/faq/78/

UND SO GEHT’S:
Sie stellen einen Antrag (Hier als Vorlage zum Download) bei Ihrer GKV. Wird er abgelehnt, sollten Sie umgehend Widerspruch einlegen und eine einstweilige Verfügung beim zuständigen Sozialgericht beantragen. Diese Entscheidung hat Gültigkeit bis zum oft langwierigen Urteil im Hauptverfahren. Lassen Sie sich gut beraten: Von Ihrem Brustkrebsexperten (gegebenenfalls Zweitmeinung einholen), einer kompetenten Selbsthilfeorganisation oder spezialisierten Anwaltskanzlei. Besorgen Sie sich keinesfalls VOR der Zustimmung Ihres Antrages – oder bei Ablehnung nicht VOR Ihrem Widerspruch – durch Ihre gesetzliche Krankenkasse das Medikament auf Privatrezept. Damit verlieren Sie den Anspruch auf Erstattung.

WEIHNACHTEN IM SOMMER?
Für Brustkrebspatientinnen ist beispielsweise der adjuvante (heilungsfördernde) Einsatz der Zoledronsäure (Zometa®) so eine Zukunft in der Gegenwart. Dieses bei Knochenmetastasen bewährte Bisphosphonat kann mehr als den Knochen schützen. Die auf die adjuvante Therapie erweiterte Zulassung ist beantragt und kommt voraussichtlich im Dezember. Diese neue Behandlungsoption wäre für viele Brustkrebspatientinnen ein
„Weihnachtsgeschenk“: Wenn Sie sich nach einer Beratung mit Ihrem behandelnden Arzt diese Therapie mit einem Off-Label-Use Antrag schon im Sommer sichern wollen – und die Voraussetzungen sind erfüllt – wissen Sie jetzt wie. Der Antragsentwurf will Sie dabei unterstützen.


autor_bisphosphonate_2Prof. Dr. med. P. Hadji
Baldingerstraße
35033 Marburg
E-Mail

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